• Langue : Français
• Discipline : Milieux denses, matériaux et composants
• Identifiant : 2024ULILR001
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 24/01/2024

Résumé en langue originale

L'objectif de ce travail de thèse est d'améliorer la connaissance fondamentale des mécanismes intervenant dans la formation de dispersions solides amorphes (DSA) d'un principe actif pharmaceutique au sein d'un excipient polymère, en particulier l'impact de l'architecture macromoléculaire des polymères sur la stabilité physique des DSA.Des polymères de poly(N-vinylpyrrolidone) (PVP) de faible dispersité, de masses molaires et fonctionnalités d'extrémités de chaînes différentes sont d'abord synthétisés de façon contrôlée par RAFT/MADIX (Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer/ Macromolecular design by Interchange of Xanthates). Ils sont ensuite utilisés pour la formulation, par co-broyage et évaporation de solvant, de mélanges à base de curcumine (CUR). La caractérisation physico-chimique avancée du PVP, de la CUR et des DSA obtenues nous permet d'établir le diagramme de phases (courbe de solubilité) et d'états (évolution de la température de transition vitreuse (Tg)) CUR/PVP. Ce diagramme permet, d'une part, de mieux comprendre les conditions de stabilité des DSA CUR/PVP et l'impact de la masse molaire ou de la fonctionnalité des extrémités de chaînes du PVP. D'autre part, la comparaison avec des DSA formulées avec du PVP commercial de forte dispersité nous permet d'établir le rôle particulier de la dispersité sur la Tg du PVP et celle des DSA CUR/PVP. En effet, dans le cas de DSA formulées avec du PVP de forte dispersité, les résultats montrent une diminution de Tg pour des taux élevés de PVP qui dévoile une compétition entre le développement d'interactions attractives entre CUR et PVP et un effet plastifiant engendré par la grande distribution des masses molaires du PVP. Enfin, ce travail révèle que l'utilisation de PVP synthétisés de façon contrôlée permet d'obtenir des DSA stables sur un domaine de températures et de concentrations en curcumine plus étendu que pour des DSA formulées avec un PVP industriel de forte dispersité.

Résumé traduit

This thesis aims at improving our fundamental knowledge on the mechanisms involved in the formation of amorphous solid dispersions (ASD) of a drug within a polymer excipient, in particular the impact of the macromolecular architecture on the physical stability of ASD.Poly(N-vinylpyrrolidone) (PVP) polymers with low dispersity and different molar masses and chain-end functionalities are first synthesised in a controlled manner by RAFT/MADIX (Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer/ Macromolecular design by Interchange of Xanthates). They are then used to formulate, by co-milling and solvent evaporation processes, mixtures with curcumin (CUR). The advanced physico-chemical characterisation of PVP, CUR and the obtained ASD enables us to establish the CUR/PVP phase (solubility limit) and state (glass transition temperature (Tg) evolution) diagrams. On the one hand, this diagram allows us to better understand the stability conditions of CUR/PVP ASD and the impact of the PVP molar mass and chain-end functionality. On the other hand, comparison with ASD formulated with high dispersity commercial PVP allows us to highlight the specific role of the dispersity on the Tg of PVP and of CUR/PVP ASD. Indeed, for ASD formulated with high dispersity PVP, results show the decrease of Tg at high PVP contents, which unveils a competition between the development of attractive interactions between CUR and PVP and a plasticising effect induced by the broad distribution of PVP molar masses. Finally, this work reveals that the use of PVP synthesised in a controlled manner allows to obtain stable ASD over a broader range of temperatures and CUR concentrations than for ASD formulated with industrially available PVP of high dispersity.