Note ABES Mechanism of action of a new organometallic compound inhibitor of topoisomerase I in adenocarcinomas Mécanisme d'action d'un nouveau composé organométallique inhibiteur des topoisomérases I d’adénocarcinomes Indénoisoquinoline Réponse aux dommages à l’ADN Indenoisoquinoline Copper (II) complex Adenocarcinoma Topoisomerases DNA damage response Cell cycle Topoisomérases Inhibiteurs Cuivre -- Composés organiques Mort cellulaire ADN -- Altération Adénocarcinome Les topoisomérases sont les cibles d'inhibiteurs en chimiothérapie induisant une accumulation de dommages à l'ADN, conduisant à la mort cellulaire. Un nouveau composé d'indénoisoquinoline cuivré a été synthétisé (WN197). Son activité et son mécanisme d'action ont été déterminés sur trois lignées d'adénocarcinomes humains. WN197 est cytotoxique à des concentrations inférieures à 0,5 µM sur les lignées cancéreuses MDA-MB-231 (sein), HeLa (col de l'utérus) et HT-29 (côlon). À ces doses, WN197 inhibe les topoisomérases I. À des doses plus élevées (>1 µM), il inhibe les topoisomérases II? et II? et possède des propriétés intercalantes. Les dommages à l'ADN sont détectés par la présence de ?H2AX, et La phosphorylation d'ATM/ATR et des kinases Chk1/2 et l'augmentation des quantités de p53 et p21 démontrent l'activation du DDR dans les trois lignées. WN197 provoque un arrêt des cellules en phase G2 caractérisé par le maintien de Cdk1 inactif dû à l'association de Cdc25C à 14.3.3, et par la forme non-phosphorylée de l'histone H3. Les cellules cancéreuses meurent par autophagie avec une accumulation de Beclin-1, la formation de LC3-II, la dégradation de p62 et la phosphorylation de RAPTOR dans le complexe mTOR. WN197 s'avère cytotoxique sur des cellules H69AR « multi-drug resistant », avec un IC50 inférieur à 0,7 µM, et possède un IC50 supérieur à 1 µM sur une lignée du sein non-tumorigénique, et ne se révèle pas toxique pour des ovocytes de Xénopes et leur développement embryonnaire. En inhibant les topoisomérases I à faible concentration avec une forte efficacité, WN197 est un agent prometteur pour le développement de futures chimiothérapies ciblant l'ADN. Topoisomerases are the targets for inhibitors used in chemotherapy that induce DNA breaks accumulation leading to cancer cell death. A new copper (II) indenoisoquinoline complex was synthetized (WN197), and its activity and action mechanisms on cancer cells was determined. WN197 is cytotoxic below 0.5 µM, on MDA-MB-231 (triple-negative breast cancer), HeLa (cervical cancer), and HT-29 cells (colon cancer). At low doses, WN197 inhibits topoisomerase I. At higher doses, it inhibits topoisomerase II? and II? and displays DNA intercalation properties. DNA damage, detected by the presence of ?H2AX, is present in the three adenocarcinoma cell lines. The activation of the DNA Damage Response (DDR) occurs through the phosphorylation of ATM/ATR, Chk1/2 kinases, and an increase in p21 quantity, a p53 target. WN197 induces a G2 phase arrest characterized by the unphosphorylated form of histone H3, the accumulation of phosphorylated Cdk1, and an association of Cdc25C with 14.3.3. Cancer cells die by autophagy with Beclin-1 accumulation, LC3-II formation, p62 degradation, and RAPTOR phosphorylation in the mTOR complex. WN197 keeps its cytotoxic effect on multi-drug resistant cells, H69AR, with an IC50 below 0.7 µM, displays a higher IC50 on non-tumorigenic breast cells above 1 µM, and reveals no toxicity on Xenopus oocytes and embryos development. Finally, WN197 by inhibiting topoisomerase I at low concentration with high efficiency is a promising agent for the development of future DNA damaging chemotherapies. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 23365743 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2023/2023ULILS100.pdf http://www.theses.fr/2023ULILS100/abes https://theses.hal.science/tel-04227467 https://theses.hal.science/tel-04227467 https://theses.hal.science/tel-04227467 https://theses.hal.science/tel-04227467 A Novel Copper (II) Indenoisoquinoline Complex Inhibits Topoisomerase I, Induces G2 Phase Arrest, and Autophagy in Three Adenocarcinomas Caroline Molinaro Nathalie Wambang Till Bousquet Anne-Sophie Vercoutter-Edouart Lydie Pélinski Katia Cailliau Alain Martoriati Frontiers en 2022 Text Proteins from the DNA Damage Response: Regulation, Dysfunction, and Anticancer Strategies Caroline Molinaro Alain Martoriati Katia Cailliau MDPI en 2021 Text Copper Complexes as AnticancerAgents Targeting Topoisomerases I and II Caroline Molinaro Alain Martoriati Lydie Pelinski Katia Cailliau MDPI en 2020 Text Molinaro Caroline Molinaro 1995-04-07 FR 272194166 https://theses.fr/2023ULILS100 2023ULILS100 https://doi.org/10.70675/98b43d98zd02bz42a9z89ebz27012480adda 2023-01-18 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es oui oui Cailliau Katia MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 125305702 Martoriati Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 073956554 Bodart Jean-François MADS_PRESIDENT_DU_JURY 060259515 Gongora Céline MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 143880578 Pélinski Lydie MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 034083685 Lagadec Chann MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 12081174X Gomez-Zamorano Dennis MADS_RAPPORTEUR_1 069528349 Terret Marie-Emilie MADS_RAPPORTEUR_2 089338863 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle (Villeneuve d'Ascq ; 1998-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1001889 134442571 ddc:570 Cailliau Katia Martoriati Alain Bodart Jean-François Gongora Céline Pélinski Lydie Lagadec Chann Gomez-Zamorano Dennis Terret Marie-Emilie École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle (Villeneuve d'Ascq ; 1998-....) PDF 23365743