• Langue : Anglais
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2023ULILS085
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 22/12/2023

Résumé en langue originale

La voie de signalisation de l'oxyde nitrique (NO) dans les neurones hypothalamiques joue un rôle central dans la régulation de la libération de l'hormone gonadotrope (GnRH). La GnRH, principal régulateur de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG), exerce une autorité sur la fertilité et la reproduction. La maturation de l'axe HPG est une phase cruciale dans l'établissement de la fonction reproductive.Nos recherches ont contribué à la caractérisation de la minipuberté, la première activation postnatale de l'axe HPG. Nous avons l'identifié des différences entre les sexes chez les souris, notamment dans le début de la minipuberté, avec l'activité de la nNOS dans la région préoptique jouant un rôle central dans ce processus. L'estrogène contribue significativement à l'activation de l’oxyde nitrique synthase neuronale (nNOS) préoptique, bien qu'il semble impliquer des sources gonadiques chez les femelles mais pas chez les mâles. La spécificité des differences dans l’activité de la nNOS, s'avère essentiel pour l'activation appropriée de l'axe HPG pendant la minipuberté, et son absence entraîne une déficience en GnRH et des comorbidités sensorielles et intellectuelles tout au long de la vie, tant chez l'homme que chez la souris. De manière intrigante, la thérapie de reconstitution en NO pendant la minipuberté sauve avec succès les comorbidités aussi bien reproductives que non reproductives chez les souris déficientes en Nos1.À l'âge adulte, la GnRH présente deux profils distincts de sécrétion qui oscillent sur plusieurs jours, orchestrant le cycle oestral sous forme de pulsations et de poussées. Les mécanismes régissant ces modes toniques et phasiques restent un sujet de débat constant.Nos études revisitent et remettent en question la notion prédominante du kisspeptin en tant que "monarque" absolu, proposant le concept d'un réseau Kisspeptin-nNOS-GnRH, ou "KiNG", responsable de la génération de la "pulsation de la GnRH" et de la "poussée de la GnRH". Nous démontrons que la population de nNOS dans le OV/MePO est indispensable pour l'activation de la GnRH induite par le kisspeptin et la sécrétion ultérieure de l’hormone lutéinisante LH, principalement par le biais de la voie Kisspeptin receptor/phospho-nNOS/cGMP. Ainsi, nous apportons des éclairages sur le réseau KiNG, suggérant fortement que l'interaction NO/Kisspeptin est un composant critique pour la régulation précise de la libération de GnRH/LH. La signalisation NO dans la région préoptique ajuste finement l'impact de Kisspeptin sur les neurones de la GnRH.

Résumé traduit

The nitric oxide (NO) signaling pathway in hypothalamic neurons plays a pivotal role in regulating the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH). GnRH, the primary regulator of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, holds authority over fertility and reproduction. The maturation of the HPG axis is a crucial phase in establishing reproductive function.Our research has contributed in the characterization of the first postnatal activation of the HPG axis, or minipuberty. We identified sex differences in the timing of minipuberty in mice, with neuronal nitric oxide synthase (nNOS) activity in the preoptic region playing a pivotal role in this process. Estrogen significantly contributes to the activation of preoptic nNOS, although it appears to involve gonadal sources in females, but not in males. The sex-specific timing of NOS1 activity proves essential for the proper activation of the HPG axis during minipuberty, and its absence leads to GnRH deficiency and lifelong sensory and intellectual comorbidities in both humans and mice. Intriguingly, NO replenishment therapy during minipuberty successfully rescues both reproductive and non-reproductive comorbidities in Nos1-deficient mice.In adulthood, GnRH exhibits two distinct secretion profiles that oscillate over days, orchestrating the estrous cycle in the form of pulses and surges. The mechanisms governing these tonic and phasic modes remain a topic of ongoing debate.Our studies revisited and challenged the prevailing notion of kisspeptin as an absolute "monarch”, proposing the concept of a Kisspeptin-nNOS-GnRH, or "KiNG," network responsible for generating the "GnRH pulse" and "GnRH surge." We demonstrate that the nNOS population in the OV/MePO is indispensable for the kisspeptin-induced GnRH activation and subsequent luteinizing hormone (LH) secretion, primarily through the Kisspeptin receptor/phospho-nNOS/cGMP pathway. Thus, we provide insights into the KiNG network, strongly suggesting that NO/Kisspeptin interaction is a critical component for precise regulation of GnRH/LH release. NO signaling in the preoptic area fine-tunes Kisspeptin's impact on GnRH neurons.