• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2023ULILS081
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 19/12/2023

Résumé en langue originale

10 millions dans le monde, 3 millions en Europe, 250000 en France. Ces nombres représentent la prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), respectivement dans chaque région citée. Le plus souvent diagnostiquées entre 15 et 35 ans, les MICI regroupent la Maladie de Crohn (MC) et la Rectocolite Hémorragique (RCH), et se caractérisent par une inflammation de la paroi du tube digestif, évoluant par poussées.Le ciblage de la partie distale du tractus gastro-intestinal (TGI), ou côlon, permet d'envisager une libération locale et optimale de substance active au niveau des zones lésées, tout en diminuant les effets indésirables des traitements. Différentes stratégies sont employées pour le ciblage du côlon par voie orale, parmi lesquelles : *) l'utilisation de prodrogues, **) Les systèmes pH-dépendants, ***) Les systèmes temps-dépendants, et ****) les systèmes sensibles au microbiote intestinal.De toutes, l'approche basée sur l'activité du microbiote reste la plus fiable. Les quelques mille milliards de bactéries par gramme de selle présentes dans le côlon peuvent, via leur activité enzymatique, dégrader les polysaccharides de structure complexe. Afin de pallier les limites des approches pH- et temps-dépendantes, les systèmes à double stimuli intéressent aussi de plus en plus les équipes de recherches. En combinant plusieurs approches différentes mais complémentaires, il est possible d'améliorer significativement la libération de la substance active in situ.Notre projet a consisté à fabriquer, pelliculer, et développer des mini-comprimés de 5 mm de diamètre pour le ciblage du côlon. Au terme d'une étape de criblage de films polymériques, permettant d'identifier le mélange le plus résistant dans le haut TGI, un pelliculage associant éthylcellulose et shellac a été retenu. Différents ratios de mélanges ont été exploités. Des tests de libération in vitro ont été menés sur une durée totale de 32h, impliquant différents milieux digestifs reconstitués. Les expériences en milieu colique ont été réalisées avec et sans selles de patients sous atmosphère anaérobie, permettant de travailler au plus près des conditions physiopathologiques.Incontestablement, la protection de la substance active a été totale dans le haut TGI. Les formes galéniques pelliculées ont aussi présenté un profil de libération contrôlée dans le côlon.La formulation finale allie plusieurs propriétés :- Une prise en eau et une dissolution contrôlées grâce à l'éthylcellulose- Une dissolution pH-dépendante liée à la shellac- Une sensibilité au microbiote grâce à la présence d'un polysaccharideLes données obtenues se sont avérées encourageantes. La libération de la substance active en milieu colique peut être modulée selon la quantité de polysaccharide ajouté. Cette phase d'optimisation a été un enjeu capital.

Résumé traduit

10 million people worldwide, over 1.5 million in North America and 2 million in Europe. Those are the numbers of people affected by inflammatory bowel disease (IBD) in each region quoted, respectively. Including both Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), inflammatory bowel disease has emerged as a public health challenge worldwide in the past decades. Often diagnosed between 15 and 35 years old, IBD are characterized by moderate to severe symptoms, and have in common relapsing-remitting cycles of mucosal inflammation.To date, there is no cure for IBD. Defined as colon targeting, targeted drug delivery systems is a way to get selective and efficient delivery of pharmacologically active compounds to the predetermined targeted region in therapeutic concentrations along with minimizing side effects of the drug. Current strategies for colon targeting rely on : *) prodrugs, **) pH-dependant systems, ***) time-dependant systems, ****) microbially triggered systems.Of all approaches, microbiota sensitive systems are currently known as the best ones for colonic drug delivery. It is also possible to combine several complementary approaches (pH- and microbiota sensitive) to significantely favor localized drug release.Our project aimed to develop 5 mm mini-tablets for colon targeting. First, a comparison of different film coatings was made to highlight the most interesting drug release profiles. Then, an innovative formulation, combining synthetic and natural polymers as well as polysaccharides, was evaluated. Different blend ratios were selected as well for films as for coated mini-tablets. In vitro drug release was carried out in simulated digestive fluids for a 32 h duration, including:- 0.1 N HCl or simulated gastric fluid (2 h)- PBS 6.8 or simulated intestinal fluid (6 h)- Colonic simulated medium with and without patients' faeces (24 h).Colonic simulated medium inoculated with patients' faeces allowed for working closer to pathophysiological conditions. Relevant results were obtained and paved the way for a promising monolayer technology. None or negligible drug release occurred up to 8 h, in the upper GIT. Also, drug could be totally protected in the lower gastrointestinal tract.Ethylcellulose, as a thermoplastic polymer, prevented from premature dissolution.Shellac, as a natural resin, provided pH-dependant properties.The adjunction of a polysaccharide acted as a substrate of microbiota.Interestingly, colonic release profiles could be optimized depending on the amount of polysaccharide added into the system.