• Langue : Français
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2023ULILS080
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 13/11/2023

Résumé en langue originale

Comme pour la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, de rares familles de démence à corps de Lewy ont été rapportées, mais leurs causes génétiques sont le plus souvent inconnues. Des facteurs de risque génétiques favorisant le développement d'une démence à corps de Lewy ont aussi été identifiés, conférant une faible augmentation du risque. Cependant, ces variants génétiques communs ne peuvent expliquer l'agrégation familiale de démence à corps de Lewy et des maladies apparentées dans certaines familles. La description de mutations dans des gènes responsables de formes génétiques rares de maladie d'Alzheimer ou de maladie de Parkinson a permis de réaliser des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de ces deux grandes maladies neurodégénératives. Dans ce contexte, l'étude des formes familiales de démence à corps de Lewy est du plus grand intérêt.Dans le cadre du diagnostic moléculaire des syndromes parkinsoniens héréditaires au CHRU de Lille, notre équipe est fréquemment confrontées à des cas familiaux de démence à corps de Lewy ou de syndromes parkinsoniens associés à une démence. Nous avons émis l'hypothèse que certaines de ces familles sont atteintes d'une maladie neurogénétique à transmission mendélienne dont les mutations et gènes sont encore inconnues. Notre objectif était donc d'étudier une cohorte de démence à corps de Lewy afin de découvrir des gènes responsables.Nous avons identifié une cohorte de démence à corps de Lewy familiales définies par la présence d'antécédents familiaux de démence à corps de Lewy, de maladie d'Alzheimer et/ou de maladie de Parkinson au premier degré. Ces patients avaient aussi parfois un âge d'apparition précoce de la maladie avant 40 ans. Nous avons précédemment exclues les causes génétiques connues chez ces patients par séquençage haut-débit, séquençage Sanger, qPCR et MLPA. Nous avons réalisé un séquençage d'exome ou de génome chez 37 individus issus de 26 familles et avons réalisés différentes analyses bio-informatiques pour ne garder que les variants rares potentiellement impliqués dans la pathologie. En parallèle, nous avons découvert deux nouveaux variants du gène LRRK2 et avons réalisé des tests fonctionnels pour prouver leur pathogénicité.Nos analyses pangénomiques ont permis de réaliser de nouveaux diagnostic moléculaires inattendus avec deux diagnostics certains (gènes HTT et PLA2G6) et trois pistes intéressantes (gènes ALS2, ANG et LRRK2). Nous avons ensuite identifié plusieurs gènes candidats de démence à corps de Lewy familiales. Parmi ces gènes le gène MED13 et le gène MROH1 apparaissent comme les plus intéressants et feront l'objet lors d'un autre travail de tests fonctionnels afin de renforcer le niveau de preuve concernant la pathogénicité de nos variants rares et l'implication de ces deux gènes.

Résumé traduit

As with Alzheimer's disease and Parkinson's disease, rare families of dementia with Lewy bodies have been reported, but their genetic causes are mostly unknown. Genetic risk factors favouring the development of dementia with Lewy bodies have also been identified, conferring a small increase in risk. However, these common genetic variants cannot explain the familial aggregation of dementia with Lewy bodies and related diseases in some families. The description of mutations in genes responsible for rare genetic forms of Alzheimer's or Parkinson's disease has led to significant advances in our understanding of the pathophysiological mechanisms of these two major neurodegenerative diseases. Based on this, the study of familial forms of dementia with Lewy bodies is of great interest.As part of the molecular diagnosis of hereditary parkinsonian syndromes at the Lille CHRU, our team has frequently to deal with family cases of dementia with Lewy bodies or parkinsonian syndromes associated with dementia. We hypothesised that some of these families suffer from a Mendelian inherited neurogenetic disease whose mutations and genes are still unknown. Our aim was therefore to study a cohort of dementia with Lewy bodies in order to discover the causing genes.We identified a cohort of familial dementia with Lewy bodies defined by the presence of a family history of dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease and/or Parkinson's disease in the first degree. These patients also sometimes had an early age of onset of the disease before the age of 40. We previously excluded known genetic causes in these patients by high-throughput sequencing, Sanger sequencing, qPCR and MLPA. We performed exome or genome sequencing on 37 individuals from 26 families and carried out various bioinformatics analyses to retain only the rare variants potentially involved in the disease. At the same time, we discovered two new variants of the LRRK2 gene and carried out functional tests to prove their pathogenicity. Our genome-wide analyses led to new and unexpected molecular diagnoses, with two definite diagnoses (HTT and PLA2G6 genes) and three interesting leads (ALS2, ANG and LRRK2 genes). We then identified several candidate genes for familial dementia with Lewy bodies. Among these genes, the MED13 and MROH1 genes appear to be the most interesting and will be the subject of further functional tests in order to strengthen the level of evidence concerning the pathogenicity of our rare variants and the involvement of these two genes.