• Langue : Français
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2023ULILS066
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 07/11/2023

Résumé en langue originale

Le remodelage cardiaque est un phénomène physiopathologique au cours duquel le muscle cardiaque est altéré au niveau structurel, i.e. tissulaire et cellulaire, et fonctionnel. Les implications cliniques sont diverses, notamment avec le développement de fibrillation atriale ou d'insuffisance cardiaque. Parmi les nombreux facteurs de risque identifiés, les Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD) ont un rôle émergeant. Ces maladies hépatiques, caractérisée par une stéatose, une inflammation et une fibrose, est associée au développement de pathologies du myocarde.Dans ce travail, nous posons l’hypothèse que ces NAFLD provoquent spécifiquement un remodelage cardiaque caractéristique au niveau histologique et fonctionnel. Afin d’explorer cette hypothèse, nous utilisons une approche translationnelle grâce à diverses cohortes issues du Centre Hospitalier Universitaire de Lille, ainsi qu’un modèle murin de NAFLD. Trois objectifs distincts ont été définis : caractériser le remodelage atrial chez les patients NAFLD ; proposer une méthode diagnostic précoce du remodelage cardiaque ; proposer des hypothèses mécanistiques du lien foie-coeur grâce à une méthodologie translationnelle. D'abord, nous avons caractérisé le remodelage cardiaque atrial dans une cohorte de patients indiqués à l’ablation de fibrillation atriale. Chez ces patients, nous avons observé une association positive entre l'avancement de la pathologie hépatique (évaluée grâce à des scores clinico-biologiques) et d’une part, une dilatation et une dégradation de la contractibilité de l'atrium gauche estimée par échocardiographie, et d’autre part, la présence de zones de faibles voltages extravasculaires. Ce profil de remodelage était également associé à un mauvais pronostic de l'ablation. Dans une seconde cohorte de patients indiqués pour une chirurgie cardiaque (POMI-AF), nous avons mis en évidence la présence de fibrose dans le myocarde atrial chez les patients souffrant de NAFLD avancée.Ensuite, en utilisant la même cohorte POMI-AF, nous avons démontré que la quantification de la graisse myocardique (gouttelettes lipidiques intracardiomyocytaires) en IRM cardiaque grâce à une séquence VARPRO est une analyse robuste, fiable et réalisable chez des patients atteints de NAFLD.Enfin, dans un modèle murin de NAFLD développé au laboratoire (régime riche en lipides, sucrose et cholestérol pendant 24 semaines), nous décrivons la présence d’un remodelage cardiaque. Les souris sous régime provoquant une NAFLD développent une dysfonction contractile diastolique avec fraction d'éjection préservée, mesurée par échographie, en comparaison au groupe sous régime contrôle. Cette perte de fonction est associée à une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique. Histologiquement, cette hypertrophie s'explique par une augmentation du diamètre cross-sectionnel des cardiomyocytes, associée par ailleurs à une fibrose diffuse interstitielle à point de départ vasculaire. Ces observations sont d'autant plus accentuées que l'atteinte hépatique est forte, renforçant l'hypothèse initiale. Un séquençage de l'ARNm total ventriculaire révèle un profil transcriptionnel fortement altéré chez les souris souffrant de NAFLD, en faveur d’un rendement énergétique altéré et d’une signature immunitaire profonde. Par la suite, l'étude des populations immunes en cytométrie en flux indique une infiltration myéloïde dans le myocarde, semblable à ce qui est observé dans un foie NAFLD. À partir de biopsies humaines, cette infiltration de macrophages est également mise en évidence chez les patients souffrant d'une NAFLD avancée [...]

Résumé traduit

Cardiac remodeling is a pathophysiological phenomenon during which the cardiac muscle undergoes structural alterations at both tissue and cellular levels, leading to functional changes. The clinical implications are diverse, including the development of atrial fibrillation and heart failure. Among the numerous risk factors identified, Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (NAFLD) have an emerging role. This liver disease, characterized by steatosis, inflammation, and fibrosis, is associated with the development of myocardial pathologies.In this study, we hypothesize that NAFLD specifically triggers characteristic cardiac remodeling at both histological and functional levels. To explore this hypothesis, we employ a translational approach using various cohorts from the Lille University Hospital, as well as a murine model of NAFLD. Three distinct objectives have been defined: 1) demonstrate an association between atrial remodeling and NAFLD in patients; 2) propose an early diagnostic method for cardiac remodeling; 3) propose mechanistic hypotheses for the liver-heart connection through a translational methodology. Firstly, we characterized atrial cardiac remodeling in a cohort of patients indicated for atrial fibrillation ablation. Among these patients, we observed a positive association between the progression of hepatic pathology (assessed through clinical-biological scores) and, on one hand, dilation and impaired contractility of the left atrium as estimated by echocardiography, and on the other hand, the presence of areas with low extracellular voltages. This remodeling profile was also linked to a poor prognosis of ablation. In a second cohort of patients scheduled for cardiac surgery (POMI-AF), we demonstrated greater fibrosis in the atrial myocardium of patients with a high-risk NAFLD-related fibrosis compared to those without NAFLD. Next, using the same POMI-AF cohort, we showed that quantifying myocardial fat (intracardiomyocytic lipid droplets) using VARPRO MRI sequence is a robust, reliable, and feasible analysis in NAFLD-affected patients. Lastly, in a murine model of NAFLD developed in the laboratory (high-fat, sucrose, and cholesterol diet for 24 weeks), we described the presence of cardiac remodeling. Mice subjected to the NAFLD-inducing diet developed diastolic dysfunction with preserved ejection fraction, assessed by echocardiography, in comparison to the control diet group. This loss of function was associated with concentric left ventricular hypertrophy. Histologically, this hypertrophy was explained by an increase in the cross-sectional diameter of cardiomyocytes, which was also associated with diffuse interstitial fibrosisstarting from a vascular point. These observations were more pronounced with higher hepatic involvement, reinforcing the initial hypothesis. Total ventricular mRNA sequencing revealed a significantly altered transcriptional profile in NAFLD-affected mice, indicating impaired energy metabolism and a profound immune signature. Subsequently, flow cytometry analysis of immune populations revealed macrophage and dendritic cell infiltration in the myocardium, similar to what is observed in NAFLD liver. This macrophage infiltration was also evident in human biopsies from patients with advanced NAFLD.In conclusion, we demonstrate that NAFLD-associated cardiac remodeling affects both the left atrium and the left ventricle. Additionally, we have shown that quantifying cardiac lipid droplet accumulation is feasible using MRI. Finally, the myeloid infiltration observed in the myocardium of NAFLD patients and in our murine model suggests a potential link between hepatic dysimmunity and cardiac remodeling.