• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2023ULILS061
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 21/12/2023

Résumé en langue originale

La sténose valvulaire aortique (SVA) est la valvulopathie la plus fréquente et la plus létale dans la population âgée dans les pays à revenu élevé. La physiopathologie des calcifications valvulaires aortiques est complexe et multifactorielle, s’apparentant dans beaucoup d’aspects à l’athérosclérose et dans laquelle le rôle des cellules interstitielles de valves (VIC) est central. En l’absence de traitement médicamenteux efficace, le recours à un traitement invasif (remplacement valvulaire chirurgical ou cathétérisme interventionnel) en cas de SVA serrée et/ou symptomatique est inévitable, induisant une autre problématique représentée par la durabilité limitée des bioprothèses valvulaires implantées et qui sont toutes d’origine animale. L’objectif des travaux présentés est de tester in vivo l’effet de la modulation des calcifications valvulaires aortiques par une molécule de la famille des rétinoïdes, la trétinoïne, en se fondant sur des résultats probants de la modulation de voie de l’acide rétinoïque sur les VIC saines et pathologiques in vitro. Un modèle grand animal de remplacement valvulaire aortique a été utilisé : il s’agit d’implanter une valve aortique porcine fraîche sous circulation extracorporelle en position pulmonaire chez l’agneau (20 kg) et de suivre l’évolution des calcifications valvulaires de la xénogreffe valvulaire (dont la calcification est attendue en l’absence de traitement). Vingt huit spécimens ont été opérés, comprenant un groupe Contrôle et un groupe Trétinoïne traité de manière bijournalière par voie orale pendant 4 mois. Le début de l’expérience a été marqué par une mortalité animale immédiate ou précoce très élevée (7/14 soit 50%) liée à la fragilité du modèle. La première partie des travaux a été en9grande partie consacrée à optimiser le modèle animal par des modifications de la technique chirurgicale et de la circulation extracorporelle, permettant la survie de la totalité des 12 derniers sujets jusqu’au terme des 4 mois d’étude. Enfin, un effet inhibiteur modéré de la trétinoïne sur les calcifications valvulaires des xénogreffes a été mis en évidence aux niveaux échocardiographique, histologique et protéique. En conclusion, le remplacement valvulaire sous circulation extracorporelle chez l’agneau de petit poids est réalisable mais très délicat. De plus, la modulation de la voie des rétinoïdes semble être une piste prometteuse pour le ralentissement de la dégénérescence des bioprothèses valvulaires.

Résumé traduit

Aortic stenosis (AS) is the most frequent and the most lethal valvular heart disease in the elderly in high-income countries. Calcification of the aortic valve is a complex and multifactorial process, having many similarities with atherosclerosis and in which the role of valvular interstitial cells (VIC) is central. Because no pharmacological treatment is available,an invasive procedure (surgical aortic valve replacement or catheter intervention) is necessary in cases of severe and/or symptomatic AS. Furthermore, the limited durability of implanted bioprosthetic valves (of animal origin) represents another burden. The aim of this work is to test in vivo the effect of the modulation of aortic valve calcification by a molecule from the retinoid group, tretinoin, based on positive results of the modulation of the retinoic pathway on healthy and diseased VIC in vitro.An animal model of aortic valve replacement was used, which consists of implanting a fresh porcine aortic valve under cardiopulmonary bypass in pulmonary position in the juvenile sheep (20 kg) and of following the evolution of valvular calcifications of the xenograft (inwhich calcification is expected without treatment). Twenty-eight specimens were operated on. Two groups were compared: a Control group and a Tretinoin group (twice-daily oral treatment during 4 months). Early experience was marked by a very high rate of immediate or early death (7/14, 50%) explained by the frailty of the model. The first part of the study was dedicated to improve the animal model by modifications of the surgical technique and of the cardiopulmonary bypass run, which allowed for the survival of the last 12 consecutive specimens until the end of the4-months experimentation. Lastly, a moderate inhibiting action of tretinoin on valvular calcifications of the xenograft was shown in echocardiographic, histological and protein expression analyses. In conclusion, valve replacement under cardiopulmonary bypass in small weight juvenile sheep is feasible but carries a high operative risk. In addition, modulation of retinoids pathway may be a promising answer to slow down deterioration of bioprosthetic valves.