• Langue : Français
• Discipline : Ingénierie appliquée à la santé
• Identifiant : 2023ULILS044
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 26/09/2023

Résumé en langue originale

Le cancer de l'ovaire représente la 5e cause de mortalité par cancer chez la femme en France, avec plus de 3935 décès en 2020. Son évolution se caractérise par l'envahissement de tout ou partie du péritoine par des métastases ovariennes définissant la notion de carcinose péritonéale d'origine ovarienne.Le traitement standard de la carcinose péritonéale ovarienne consiste en une chirurgie de cytoréduction, dont l'objectif est de retirer les tumeurs visibles à l'œil du chirurgien, associée à une chimiothérapie. Cependant, le taux de récidive, lié à la présence de tumeurs résiduelles, est élevé et survient dans deux tiers des cas. En cas de récidive, le pronostic est sombre avec une médiane de survie n'excédant pas quelques mois.Des études ont montré que la présence de tumeurs résiduelles, visibles ou même microscopiques, à la suite de la chirurgie augmentait significativement le risque de récidive. Ainsi, un traitement capable de détruire l'ensemble des tumeurs persistantes au sein de la cavité péritonéale à l'issue de la chirurgie permettrait donc de diminuer voire d'éviter les récidives et augmenterait ainsi la survie globale des patientes.Dans ce contexte, nous proposons d'utiliser la thérapie photodynamique (PDT) en tant que traitement adjuvant. En effet, la PDT consiste en l'administration d'un photosensibilisateur (PS), qui après s'être accumulé préférentiellement dans les cellules tumorales, est activé par illumination à une longueur d'onde spécifique. Cette activation conduit à la génération de molécules cytotoxiques à l'origine de la mort des cellules tumorales et constitue le 1er effet, direct, de la PDT. Les 2nd et 3e effets de la PDT, cette fois indirects, consistent en une hypoxie de la tumeur causée par l'altération de sa vascularisation et en une activation du système immunitaire antitumorale.Fort de son expertise dans l'utilisation de la PDT contre plusieurs types de cancers et précancers, le laboratoire ONCOTHAI a initié le projet PRODYNOV, visant à réunir les conditions nécessaires au développement, en clinique, de la PDT pour la carcinose péritonéale d'origine ovarienne. Dans le cadre de ce projet, un PS ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses d'origine ovarienne a été développé et a fait l'objet d'un brevet en 2017.L'objectif principal de cette thèse s'inscrit dans le cadre de ce projet innovant et consiste en la mise au point d'un dispositif lumineux qui sera installé pendant la chirurgie, au sein de la cavité péritonéale, et permettra l'activation du PS dans le but d'éliminer l'ensemble des tumeurs résiduelles. Ce dispositif lumineux a été développé et testé sur prototype de banc de mesure innovant, également développé au cours de ce travail de recherche.En complément de ce dispositif, une étude de l'effet du scialytique, lampe d'éclairage opératoire, systématiquement présente au-dessus du corps de la patiente durant la chirurgie a également été réalisée. En effet, le PS ayant été administré à la patient plusieurs heures avant le début de la chirurgie, la lumière délivrée par le scialytique est susceptible de générer un effet PDT qu'il est essentiel de considérer.Le dispositif lumineux développé ainsi que le scialytique font actuellement l'objet d'une étude préclinique sur le cochon. Cette étude a pour objectif de démontrer la faisabilité d'une illumination intra-cavitaire optimale. Une dosimétrie de l'illumination sera alors réalisée sur modèle vivant afin de s'assurer des doses de lumière délivrées.En parallèle de ces développements, nous avons mis au point des dispositifs d'illumination in vitro et in vivo ayant permis de valider l'efficacité du nouveau PS sur des lignées humaines de cancer ovarien et sur des modèles murins humanisés de carcinose péritonéale d'origine ovarienne.En conclusion, cette thèse a permis d'initier le positionnement de la PDT, en tant que traitement adjuvant, dans la prise en charge de la carcinose péritonéale d'origine ovarienne.

Résumé traduit

Ovarian cancer represents the 5th leading cause of death by cancer in women in France, with more than 3935 deaths in 2020. Its evolution is characterized by the invasion of all or part of the peritoneum by ovarian metastases defining the notion of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin.The standard treatment for ovarian peritoneal carcinomatosis consists of cytoreduction surgery, the objective of which is to remove the tumors visible to the eye of the surgeon, associated with chemotherapy. However, the recurrence rate, linked to the presence of residual tumours, is high and occurs in two thirds of cases. In case of recurrence, the prognosis is poor with a median survival not exceeding a few months.Studies have shown that the presence of visible or even microscopic residual tumors following surgery significantly increases the risk of recurrence. Thus, a treatment enabling the destruction all persistent tumors within the peritoneal cavity after surgery would therefore reduce or even prevent recurrences and thus increase the overall survival of patients.In this context, we propose to use photodynamic therapy (PDT) as an adjuvant treatment. Indeed, PDT consists of the administration of a photosensitizer (PS), which after accumulating preferentially in tumor cells, is activated by illumination at a specific wavelength. This activation leads to the generation of cytotoxic molecules responsible for the death of tumor cells and constitutes the first direct effect of PDT. The 2nd and 3rd effects of PDT, this time indirect, consist of hypoxia of the tumor caused by the alteration of its vascularization and activation of the antitumor immune system.Through its strong expertise in the use of PDT against several types of cancers and precancers, the ONCOTHAI laboratory initiated the PRODYNOV project, aimed at bringing together the conditions necessary for the development of clinical PDT for peritoneal carcinomatosis of origin ovarian. As part of this project, a PS specifically targeting cancer cells of ovarian origin was developed and patented in 2017.The main objective of thesis is part of this innovative project and consists of the development of a light emitting device that will be installed during surgery, within the peritoneal cavity, and will allow the activation of the PS in order to eliminate all residual tumors. This luminous device was developed and tested on an innovative measuring bench prototype, also developed during this research work.In addition to these developments, a study of the effect of the operating lamp, systematically present above the patient's body during surgery, was also carried out. Indeed, as the PS is administered to the patient several hours before the beginning of the surgery, the light delivered by the operating lamp can generate a PDT effect that must be considered.The light emitting device developed as well as the operating lamp are currently the subject of a preclinical study on pig. This study aims to demonstrate the feasibility of optimal intracavitary illumination. Dosimetry of the illumination will then be carried out on the living model in order to ensure the delivered light doses.In parallel with these advances, we have developed in vitro and in vivo illumination devices which have enabled to validate the effectiveness of the new PS on human cell lines of ovarian cancer and on humanized mouse models of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin.In conclusion, this thesis allowed to initiate the positioning of PDT in the management of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin as an adjuvant treatment.