• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2023ULILS042
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 11/12/2023

Résumé en langue originale

Cette thèse de sciences s'est consacrée à une exploration approfondie de la composante génétique de cas de diabète, d'obésité et de lipodystrophies familiales (FPLD). Ces maladies métaboliques d'origine multifactorielle sont des enjeux de santé cruciaux en raison de leurs impact majeur sur l'espérance et la qualité de vie des malades, mais aussi sur les systèmes collectifs de santé. L'objectif central était d'exploiter les capacités du séquençage de nouvelle génération (NGS), par exome, pour détecter des variants au sein de gènes déjà associés à ces affections chez des patients en errance diagnostic. Il est maintenant démontré qu'au moins 2% des cas de diabète de type 2 peuvent être attribués à des variants pathogènes dans des gènes liés au diabète Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Cette étude avait pour objectif d'améliorer le processus de diagnostic et d'optimiser la prise en charge thérapeutique de ces patients, tout en démontrant l'efficacité de l'approche de séquençage dans la gestion globale de ces affections complexes. Dans un premier cas, nous avons démontré l'importance de cette démarche en examinant un patient présentant un diabète atypique de forme syndromique. Nous avons identifié un variant hétérozygote pathogène dans WFS1, transmis par le père atteint de diabète. Cette découverte a eu un impact majeur sur le traitement de ce patient, mettant en évidence l'efficacité d'un traitement par analogue du GLP1 pour optimiser la gestion de son diabète. Notre étude a aussi examiné l'impact d'une délétion en 16q24.2 de novo, ayant le potentiel d'affecter la régulation d'un gène voisin, FOXC2, impliqué dans le syndrome lymphœdème-distichiasis. Ce cas soulevait aussi des questions sur les troubles neurodéveloppementaux, liés potentiellement à la délétion et à un variant hérité de sa mère dans USP9X. Ces résultats mettent en lumière l'importance cruciale du diagnostic précis dans le choix des traitements appropriés. Notre recherche a aussi porté sur PDX1 (MODY4), en analysant les porteurs hétérozygotes de variants pathogènes. Nos investigations ont révélé une pénétrance complète du diabète, une augmentation de l'indice de masse corporelle et un risque accru d'insuffisance pancréatique chez ces individus. Une fois de plus, l'utilisation d'analogues du GLP1 s'est révélée bénéfique pour optimiser la gestion de la glycémie.Ensuite, nous avons exploré le cas d'une patiente souffrant d'obésité morbide, présentant un déficit hypophysaire combiné et une hétérozygotie composite en POMC. Cette observation a remis en question la notion selon laquelle l'hétérozygotie en POMC pouvait être la cause d'une obésité monogénique. Cela soulève la question de l'efficacité du traitement par agonistes de MC4R chez ces patients, qu'il convient de réserver aux cas dont l'étiologie génétique est avérée.Enfin, nous avons étudié une famille présentant un syndrome métabolique associé à une possible FPLD. L'analyse génétique a révélé un variant dans ZMPSTE24, déjà identifié dans la même région géographique, ce qui a soulevé la question d'un variant fondateur. Cependant, la contribution de ce variant hétérozygote à la FPLD reste à confirmer, nécessitant des études complémentaires pour établir définitivement son rôle.En conclusion, cette thèse a mis en évidence l'efficacité du NGS pour élucider des cas complexes de diabète et d'obésité atypiques, mettant en avant des formes monogéniques de ces affections. Cette recherche a élargi la portée de ses investigations en examinant ces données à l'échelle de la population générale, grâce à une revue de la littérature et à l'analyse de différentes bases de données, telles que Human Gene Mutation Database, RaDIO et UK Biobank. Nous espérons que ces résultats convaincants contribueront à encourager une adoption plus répandue du séquençage génétique, ouvrant ainsi la voie à une personnalisation accrue des traitements en fonction du génotype des patients dans un avenir proche.

Résumé traduit

This scientific thesis delves deeply into critical health issues, specifically diabetes, obesity, and rare familial lipodystrophies. These health concerns hold immense importance due to their substantial medical and financial implications, impacting individuals, healthcare systems, and national economies. The central aim of this research was to harness the capabilities of next-generation sequencing (NGS), such as exome sequencing, to detect genetic mutations within genes already associated with these conditions in diagnostically challenging patients. It is now established that up to 2% of cases of type 2 diabetes can be attributed to pathogenic variants in genes related to Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). This study sought to enhance the diagnostic process and optimize therapeutic management for these complex conditions while demonstrating the effectiveness of the sequencing approach in comprehensive disease management.In a first case, we showcased the significance of this approach by examining a patient with an atypical syndromic form of diabetes. Through in-depth genetic analysis using NGS, we identified a pathogenic heterozygous variant in the WFS1 gene inherited from the diabetic father. This discovery had a profound impact on the patient's treatment, highlighting the effectiveness of GLP1 analog therapy in optimizing diabetes management. Furthermore, our study investigated the impact of a de novo deletion in 16q24.2, which had the potential to affect the regulation of a neighboring gene, FOXC2, implicated in lymphedema-distichiasis syndrome. This case also raised questions about neurodevelopmental disorders, potentially linked to this deletion and a variant located in USP9X inherited from the patient's mother. These results underscore the critical importance of precise diagnosis in selecting appropriate treatments.In a second article, our research focused on the PDX1 gene, responsible for MODY 4, by analyzing heterozygous carriers of pathogenic variants. Our investigations revealed complete penetrance of diabetes, an increase in body mass index, and an elevated risk of pancreatic insufficiency in these individuals. Once again, the judicious use of GLP1 analogs proved beneficial in optimizing glycemic control.Next, we explored the case of a patient suffering from morbid obesity, presenting with combined pituitary deficiency and composite heterozygosity in POMC. This observation challenged the previous notion that heterozygosity in POMC could cause monogenic obesity. This reconsideration raises crucial questions about the effectiveness of targeted treatment with MC4R agonists in POMC heterozygotes, posing significant financial challenges for its use in this indication.Finally, we studied a large family with a severe metabolic syndrome associated with partial lipodystrophy. Genetic analysis revealed a variant in the ZMPSTE24 gene, previously identified in the same geographic region, raising the question of a founder variant. However, the contribution of this heterozygous variant to partial lipodystrophy remains to be confirmed, necessitating further studies to definitively establish its role.In conclusion, this thesis has highlighted the remarkable efficacy of next-generation sequencing in elucidating complex cases of atypical diabetes and obesity, shedding light on monogenic forms of these conditions. Moreover, this research expanded its investigations to the broader population through comprehensive literature reviews and analysis of various databases, including the Human Gene Mutation Database, RaDIO, and UK Biobank. We hope that these compelling results will encourage wider adoption of genetic sequencing, paving the way for increased customization of treatments based on patients' genotypes in the near future.