Synthèse de nouveaux anti-PD-L1 inhibiteurs du checkpoint immunitaire
Synthesis of new anti-PD-L1 inhibitors of the immune checkpoint
- Cancer
- Pd-L1
- Pd-1
- Lymphocyte T
- Inhibiteurs du checkpoint immunitaire
- Cancer
- Immunothérapie anticancéreuse
- Anticorps anti-PD1
- Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs
- Lymphocytes T
- Pharmacie
- Tumeurs
- Tumeurs
- Antigène CD274
- Récepteur-1 de mort cellulaire programmée
- Échappement de la tumeur à la surveillance immunitaire
- Lymphocytes T
- Pyrazolones
- Découverte de médicament
- Cancer
- Pd-L1
- Pd-1
- T-Cell
- Immune checkpoint inhibitors
- Langue : Français
- Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
- Identifiant : 2023ULILS041
- Type de thèse : Doctorat
- Date de soutenance : 22/11/2023
Résumé en langue originale
La surexpression de PD-L1 est un mécanisme permettant aux cellules cancéreuses d'échapper à la lyse des lymphocytes T. En se liant à son ligand, le checkpoint immunitaire PD-1, PD-L1 va inhiber les lymphocytes T. Les seuls composés disponibles visant cette interaction sont des anticorps monoclonaux, mais ils possèdent de nombreux inconvénients. Un criblage de la chimiothèque de l'ICPAL a été réalisé par MST et par FRET. Ces tests ont permis d'identifier un composé hit de la famille des pyrazolones. La synthèse des pyrazolones a dans un premier temps été optimisée permettant la mise au point d'un rapide protocole utilisant les ultrasons ainsi que les micro-ondes. Cela a permis la synthèse d'une centaine de pyrazolones et la détermination de relations structure-activité. Des composés leads avec d'excellentes activités et affinités pour PD-L1 ont été identifiés. Grâce à une étude de modélisation moléculaire ainsi qu'un à test de MST, il a été déterminé que la majorité de nos composés leads induisaient une homodimérisation PD-L1/PD-L1. Ces composés induisent une réactivation du système immunitaire, mimée par la réactivation de la prolifération de cellules CTLL-2. Cependant, ils ne possèdent pas une solubilité ainsi qu'une stabilité in vitro suffisante pour pouvoir envisager des tests in vivo. De plus, ils n'induisent pas de réactivation de la voie de signalisation NFAT, centrale de l'action des lymphocytes T. Une autre série de molécules a donc été développée. Elle possède d'excellentes activités et affinité pour PD-L1 sur l'ensemble des tests, y compris celui testant la réactivation de la voie de signalisation NFAT. De plus, ces nouveaux composés sont stables in vivo par administration par voie orale. Enfin, ils sont actifs in vivo sur un modèle murin de cancer colorectal. La synthèse de cette nouvelle série de molécules a pu être optimisée par l'utilisation d'un protocole one-pot rapide utilisant une irradiation aux micro-ondes. Cette nouvelle série de molécules sera prochainement brevetée.Mots-clés : cancer, PD-1, PD-L1, lymphocytes T, checkpoint immunitaire, pyrazolones, ultrason, micro-onde.
Résumé traduit
The overexpression of PD-L1 is one of the mechanisms that allows cancer cells to evade lysis by T cells. By binding to its ligand, the immune checkpoint PD-1, PD-L1 inhibits T cells. The only compounds available targeting this interaction are monoclonal antibodies, but they have numerous disadvantages. A screening of the ICPAL chemical library was conducted using MST et par FRET. These tests identified a hit compound from the pyrazolone family. The synthesis of pyrazolone was optimized, leading to the development of a rapid protocol using ultrasound and microwave irradiation. It made possible the synthesis of around a hundred pyrazolone and the determination of structure-activity relationships. Lead compounds with excellent activities and affinities for PD-L1 were identified. Through a molecular modelling study and an MST test, it was determined that the majority of our lead compounds induced PD-L1/PD-L1 homodimerization. Furthermore, these compounds induced immune system reactivation, mimicked by the reactivation of CTLL-2 cell proliferation. However, they do not possess sufficient in vitro solubility and stability to consider in vivo testing. Moreover, they do not induce reactivation of the NFAT signalling pathway, which is central to the action of T lymphocytes. Therefore, another series of molecules was developed. It exhibited excellent activity and affinity in all tests, including the one testing reactivation of the NFAT signalling pathway. Furthermore, those new compounds are stable in vivo after being administered orally. Finally, they are active in vivo in a murine model of colorectal cancer. The synthesis of this new series of molecules has been optimized using a rapid one-pot protocol involving microwave irradiation. This new series of molecules will be patented soon.Key words: cancer, PD-1, PD-L1, T-cells, immune checkpoint, pyrazolone, ultrasounds, microwave.
- Directeur(s) de thèse : Millet, Regis
- Président de jury : Marchand, Pascal
- Membre(s) de jury : Chavain, Natascha
- Rapporteur(s) : Marchand, Pascal - Voisin-Chiret, Anne-Sophie
- Laboratoire : Institute for Translational Research in Inflammation (Lille)
- École doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
AUTEUR
- Le Biannic, Raphaël