• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2023ULILS035
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/09/2023

Résumé en langue originale

Le but de cette thèse est de préparer et caractériser de nouvelles formes galéniques permettant une libération ciblée du côlon. Ce projet s’inscrit dans le cadre du projet Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). La libération ciblée d’un principe actif au côlon peut présenter des avantages majeurs pour une thérapie médicamenteuse, par exemple si des maladies inflammatoires du côlon doivent être traitées localement. Des formes galéniques conventionnelles mènent à une libération rapide et complète du principe actif dans l’estomac et l’intestin grêle et –généralement- une absorption rapide dans la circulation sanguine. Par conséquent, les concentrations systémiques en principe actif et les effets indésirables associés peuvent être considérables. Par ailleurs, les concentrations résultantes en principe actif au site d’action (le côlon enflammé) sont faibles, résultant en une faible efficacité thérapeutique. Une forme galénique idéale pour traiter localement les maladies coliques devrait empêcher de manière efficace la libération de la substance active dans l’estomac et l’intestin grêle. En revanche, une fois le côlon atteint, la libération doit débuter et être contrôlée dans le temps (incluant -si désiré- une libération rapide et complète). Dans le cas de traitement des maladies inflammatoires du côlon (ex : maladie de Crohn et recto colique hémorragique), le principe actif est, ainsi, libéré à son site d’action, offrant des effets thérapeutiques optimaux et des effets secondaires minimisés. Différents types de systèmes de délivrance de principe actif ont été décrits dans la littérature visant à libérer de manière site-spécifique le principe actif au côlon. Souvent, le principe actif est piégé dans une matrice polymérique, ou un réservoir de principe actif (ex : des minigranules, gélules ou comprimés chargés en principe actif) est enrobé d’un film polymérique. Les polymères idéaux utilisés à cette fin sont peu perméables pour le principe actif dans la partie haute du tube digestif, mais deviennent perméables dès que le côlon est atteint. Afin de permettre une telle augmentation en principe actif, différents systèmes ont été proposés, basés notamment sur : (i) des changements de pH le long du tractus gastro-intestinal, (ii) une dégradation du polymère par des enzymes préférentiellement localisés dans le côlon, ou (iii) des changements structuraux dans les réseaux polymériques après un certain délai, tels que la formation de fissures dans des pelliculages peu perméables. Néanmoins, une attention particulière doit être payée car les conditions pathophysiologiques dans le côlon de patients souffrant de maladies inflammatoires du côlon peuvent être significativement différentes de celles chez des sujets sains(i) le pH du contenu du tractus gastro-intestinal,(ii) la qualité et la quantité de la microflore (secrétant les enzymes),(iii) les temps de transit dans les différentes sections du tractus gastro-intestinal. Ainsi, une forme galénique qui libère avec succès un principe actif dans le côlon d’un sujet sain peut échouer chez un patient. De même, la variabilité inter et intra-individuelle des effets thérapeutiques peut être considérable, si la forme galénique n’est pas adaptée de manière appropriée à l’état pathologique. L’objectif de ce projet de thèse est de développer de nouvelles formes galéniques ciblant la libération du principe actif au côlon et qui soient adaptés à l’état pathologique. La libération du principe actif sera déclenchée par des enzymes localisés au niveau du côlon, indépendamment de l’état pathologique.2. Méthodologie. Les systèmes ont été préparés par pelliculage fonctionnel de micro granules chargés en principe actif [...]

Résumé traduit

The aim of this thesis is to produce and characterize novel drug delivery systems for colon targeting.This project is part of the Interreg des 2 mers “Site-specific Drug Delivery” (https://www.interreg2seas.eu/fr/Site-Drug). The site-specific delivery of drugs to the colon presents major therapeutical advantages, for example in the treatment of inflammatory bowel diseases which required a local action. Conventional oral dosage forms lead to a fast and complete drug release in the stomach and small intestine and, generally, a systemic absorption into the bloodstream. Therefore, systemic concentrations of drugs and associated adverse effects can be considerable. Furthermore, the resulting concentrations of drug at the site of action (the inflamed colon) are low, resulting in low therapeutic efficacy. An ideal dosage form for the local treatment of colonic diseases should effectively prevent the release of the active substance in the stomach and small intestine. On the other hand, once the colon is reached, the release must begin and be controlled over time (including -if desired- a rapid and complete release). In the case of treatment of inflammatory diseases of the colon (e.g. Crohn's disease and haemorrhagic ulcerative colitis), the active ingredient is thus released at its site of action, offering optimal therapeutic effects and minimized side effects. Different types of drug delivery systems have been described in the literature aiming at site-specific release to the colon. Often, the drug is trapped in a polymeric matrix, or a drug reservoir (e.g. minigranules, capsules or tablets loaded with active ingredient) is coated with a polymeric film. The ideal polymers used for this purpose have low permeability for the drug in the upper part of the gastrointestinal tract, but become permeable as soon as the colon is reached. In order to allow such control delivery, various systems have been proposed, based in particular on: (i) changes in pH along the gastrointestinal tract, (ii) degradation of the polymer by enzymes preferentially located in the colon, or (iii) structural changes in the polymeric networks after a certain delay, such as the formation of cracks in low permeability films. Nevertheless, special attention should be paid because the pathophysiological conditions in the colon of patients with inflammatory bowel diseases may be significantly different from those in healthy subjects.(i) the pH of the contents of the gastrointestinal tract,(ii) the quality and quantity of microflora (secreting enzymes),(iii) transit times in different sections of the gastrointestinal tract. Thus, a galenic formulation which successfully releases an active ingredient in the colon of a healthy subject may fail in a patient. Similarly, the inter- and intra-individual variability of therapeutic effects can be considerable, if the dosage form is not appropriately adapted to the pathological state. The objective of this thesis project is to develop new galenic forms targeting the release of the active ingredient in the colon and which are adapted to the pathological state. The release of the drug will be triggered by enzymes located in the colon, regardless of the pathological state.1. Methods. The systems were prepared by functional coating of microgranules loaded with 5-ASA as drug. These systems have been characterized physico-chemically in different media simulating the gastrointestinal tract, this includes in particular exposure to media containing stools from patients with inflammatory bowel diseases as well as stools from animal models of these diseases (TNBS rats) and dog stools (healthy) under anaerobic conditions, in collaboration with INSERM U995 (Dr. Christel Neut). The main characterization technique used concerns the study of the release kinetics of systems exposed to these different release media [...]