• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2023ULILS034
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 08/09/2023

Résumé en langue originale

L'objectif de cette thèse est de développer et caractériser des implants miniatures à libération contrôlée pour le traitement local des troubles de l'oreille interne.L'oreille interne est l'un des organes les mieux protégé du corps humain, mais également un qu'il est le plus difficile de traiter. La barrière hémato-périlymphatique présente un rôle similaire à la barrière hémato-encéphalique : elle empêche la diffusion de la majorité des molécules du sang vers les fluides de l'oreille interne. Les traitements classiques sont donc peu efficaces, et nécessitent de fortes doses afin d'arriver à de faibles concentrations au site d'action, causant de nombreux effets indésirables à d'autres organes. De plus, les maladies de l'oreille interne comme la maladie de Ménière, la perte d'audition, les acouphènes ou des troubles vestibulaires sont souvent chroniques ou des maladies à long terme, nécessitant des traitements longs voire à vie. Malheureusement, il n'y a actuellement aucun traitement disponible sur le marché, même si le nombre de patients souffrants de troubles de l'oreille interne est grandissant selon l'OMS.La littérature scientifique fait état de nombreuses nouvelles méthodes pour délivrer directement les principes actifs (PA) au niveau de l'oreille interne. Beaucoup d'entre elles sont placées dans l'oreille moyenne à l'aide de gels ou de nanoparticules pour libérer le PA de manière prolongée à travers les membranes de l'oreille interne. Cependant, le temps de résidence de ces systèmes est relativement aléatoire car il est dépendant de la pathologie des patients. Afin de palier à ces inconvénients, des implants polymères biodégradables ou biostables sont aussi étudiés afin de libérer le PA directement dans les fluides de l'oreille interne. Au sein de cette thèse, des implants stables, biocompatibles, qui ont la capacité d'être mis en forme sans gonflement seront étudiés en association avec différents PA dans le but d'optimiser les implants « ear-cube » précédemment développés au sein du laboratoire. Ces implants sont hybrides, combinant les avantages de la localisation en partie dans l'oreille moyenne tout en libérant le principe actif directement dans l'oreille interne.Différents types d'implants ont été préparés. La manière classique de préparer des implants est de mélanger le PA avec le polymère et de l'extruder à chaud afin d'obtenir un filament de taille voulue. Ces extrudats peuvent ensuite être mis en œuvre par injection si une forme plus complexe est désirée. Les propriétés thermiques et physiques de ces implants seront ensuite caractérisées, et les cinétiques de libérations seront étudiées in vitro. De nouveaux types d'implants à haute résolution imprimés en 3D sont aussi étudiés avec l'aide de l'équipe « Biomaterials & Tissue Biomechanics » (TU Delft, Pays-Bas).Un des candidats les plus prometteurs est actuellement étudié in vivo en collaboration avec l'équipe du Pr. Vincent au CHU de Lille.Un des polymères étudié et caractérisé dans cette thèse a conduit à un dépôt de brevet grâce à sa capacité à libérer le PA à une vitesse plus rapide que ce qui existe dans la littérature. Une autre famille de polymère a montré de nombreuses possibilités mécaniques et une grande versatilité dans les cinétiques de libération, pouvant aller de plusieurs semaines à plusieurs années. Enfin, des implants imprimés en 3D à haute résolution peuvent être considéré comme précurseurs par leur design et ont montré des résultats préliminaires très encourageants.Cette thèse a permis l'optimisation de prototypes d'implants pour l'oreille interne existant en modifiant les formulations et principalement en utilisant différents matériaux. De plus, les avancées récentes en impression 3D ouvrent de nouvelles possibilités afin de produire des implants de taille réduite avec une haute résolution et reproductibilité dans le domaine de la médecine personnalisée.

Résumé traduit

The purpose of this doctoral research is to develop and characterize miniaturized implants for the local controlled delivery of inner ear treatments.The inner ear is one of the best protected organs of the human body and hence one of the most difficult for the delivery of drug. The role of the blood-perilymph barrier is similar to the blood-brain barrier: it hinders the diffusion of almost any molecule from the blood to the inner ear fluids. Hence, classical dosage forms such as oral delivery are not effective. High dosage is required in order to reach low concentrations to the target site, leading to many side effects on other organs. Furthermore, inner ear diseases such as Meniere's disease, hearing loss, tinnitus or vestibular troubles are mainly chronic or long-term diseases, requiring long term or even lifelong treatments. Unfortunately, there is currently no treatments available on the market for this kind of disease, even if the number of people suffering of inner ear troubles is and will be increasing as reported by the WHO.There are many different ways discussed in the literature in order to deliver drug directly to the inner ear. Many of them are placed into the middle ear to deliver the drug, with the use of gels or nanoparticles to deliver the drug in a prolonged manner through the inner ear membranes. However, depending on the patient pathology, the residence time may be uncertain. Therefore, polymeric implants are also discussed (both biostable and biodegradable) in order to deliver the drug directly to the site of action as reservoir or with embedded drugs in the matrix. In the present thesis, biostable, biocompatible, processable polymers with no swelling will be studied in combination with drugs in order to improve the previously developed “ear-cube” systems. They are hybrid types of implants combining the advantages of the localization in the middle ear while delivering directly the drug into the inner ear.Different types of implants were prepared. The classical way is to blend the drug with the raw material and then use hot melt extrusion in order to make it a filament of desired size. This can then be processed by injection molding if a more complex shape is needed. These implants will be thermally and physically characterized, and their drug release kinetics will be assessed in vitro. Also, in collaboration with the team of Biomaterials & Tissue Biomechanics (TU Delft, Netherlands), a new type of high-resolution 3D printed implants is also studied.One of the most promising candidates is currently studied in vivo in collaboration with Pr. Vincent (INSERM U1008, Lille).X-Ray micro-computed tomography of the most promising materials has been done in the laboratory of Prof. Zeitler (University of Cambridge) for a better understanding of the drug release mechanisms.One of the polymers used for the development of the implants are patented thanks to their ability to deliver the drug at a higher rate than what has been described in the literature so far. Another polymer category also shows great versatility in the possibilities of drug release kinetics of dexamethasone, from few weeks to few years and are also interesting candidates to be further optimized. Finally, high-resolution 3D printed implants are precursor in their domain and show promising preliminary results, and they will be an interesting research topic in the future of personalized medicine.This thesis enabled the optimization and modification of existing prototypes of inner ear implants by changing the formulation and more specifically by changing the materials. Furthermore, recent advances in 3D-printing enables the possibilities of producing extremely small sized object for further formulation, which gives a new panel of possibilities for the development of future treatments for inner ear diseases.