• Langue : Français
• Discipline : Biologie cellulaire
• Identifiant : 2023ULILS031
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 19/10/2023

Résumé en langue originale

Près de 90 % des décès chez les patients atteints d'un cancer du sein sont imputables à la formation de métastases. Le cancer du sein triple négatif (TN) se distingue par sa nature agressive et sa forte propension à métastaser. Parmi les différents sites touchés, le développement de métastases cérébrales présente le pronostic le plus sombre et altère considérablement la qualité de vie des patients. Les mécanismes qui sous-tendent la progression des métastases cérébrales dans le cancer du sein triple négatifne sont à ce jour décrits que de façon parcellaire. Pour tenter de mieux les comprendre, ce travail vise à étudier le comportement des cellules du cancer du sein au cours du processus de dissémination vers le cerveau. Pour cela il s’est agit de développer différents modèles expérimentaux complémentaires : Un modèle in vitro de barrière hémato-encéphalique humaine (BHE), de matrice extracellulaire organotypique3D in vitro, des co-cultures ex vivo de tranches de cerveau de souris et des expériences de xénogreffes in vivo. Dans ces travaux, nous démontrons l'implication de TrkA et de ses co-récepteurs (e.g. EphA2) dans le développement des métastases cérébrales.Nous avons tout d’abord identifié le complexe de récepteur TrkA/EphA2 comme médiateur de la transmigration de la BHE induite par le proNGF. Par ailleurs, nos résultats ont également démontré que l'inhibition combinée de TrkA et d'EphA2 réduirait de manière significative les métastases cérébrales dans un modèle pré-clinique de cancer du sein.Ces résultats remettent en question la compréhension actuelle des mécanismes de métastases cérébrales et mettent en lumière le rôle du proNGF en tant que facteur clé du tropisme cérébrale du cancer du sein TN.

Résumé traduit

Nearly 90% of deaths in breast cancer patients are due to metastasis. Triple-negative(TN) breast cancer is characterized by its aggressive nature and high propensity to metastasize. Among the various sites of metastasis, the development of brain metastasis is associated with the worst prognosis, with a greater impact on patients'quality of life. The mechanisms underlying the progression of brain metastases in triplenegativebreast cancer are incompletely understood. To address this gap, we have used several experimental models to study the behavior of breast cancer cells during the process of dissemination to the brain. These models include an in vitro human blood-brain barrier (BBB) model, in vitro 3D organotypic extracellular matrix, ex vivo co-cultures of mouse brain slices, and in vivo xenograft experiments. By recapitulating the final key steps of brain metastasis in these models, we sought to better understand the underlying molecular mechanisms. In this work, we demonstrate the involvement of TrkA and its co-receptors (e.g. EphA2) in the development of brain metastases. First, we identified the TrkA/EphA2 receptor complex as a mediator of proNGF-induced BBB transmigration. Furthermore, our results showed that combined inhibition of TrkA and EphA2 significantly reduced brain metastasis in a preclinical breast cancer model. These results challenge the current understanding of the mechanisms of brain metastasis and highlight the role of proNGF as a key factor in the brain tropism of metastatic TN breast cancer.