• Langue : Français
• Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Identifiant : 2023ULILS012
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 21/03/2023

Résumé en langue originale

L'organisme humain est constamment exposé à de nombreuses molécules présentes dans l'environnement nommées xénobiotiques et regroupant des composés naturels et synthétiques, tels que des polluants environnementaux ou des médicaments. L'accumulation cellulaire de ces substances est néfaste et peut conduire à l'apparition d'effets toxiques ou de pathologies graves.Ces travaux proposent des stratégies permettant de limiter l'agression chimique des xénobiotiques dans deux contextes particuliers.D'une part, diverses agressions chroniques, et notamment une exposition régulière à des xénobiotiques, peut induire le développement de lésions de fibrose hépatique. Sur le plan moléculaire, le TGF-β (Transforming Growth factor β) joue un rôle majeur dans l'initiation et la progression de la fibrose en facilitant le recrutement, la prolifération et l'activation des fibroblastes en myofibroblastes. Les options thérapeutiques restent limitées à l'heure actuelle. L'identification de nouvelles options thérapeutiques est donc essentielle, et l'inhibition sélective de la voie du TGF-β dans les myofibroblastes semble être une piste pertinente. En particulier, nous avons montré dans un premier temps que l'expression hépatique du long ARN non codant DNM3OS (Dynamin 3 Opposite Strand) est induite dans deux modèles murins de fibrose hépatique (l'un chirurgical par obstruction des voies biliaires et l'autre chimique par administration de CCl4). De plus, l'administration d'un oligonucléotide anti-sens dirigé contre DNM3OS permet de réduire la sévérité des lésions de fibrose induites par l'administration de CCl4. De manière intéressante, DNM3OS est le précurseur de trois microARN matures, miR-199a-5p, miR-199a-3p et miR-214-3p, dont l'implication dans la voie de signalisation du TGF-β est connue. Des études in vitro par perte et gain de fonction ont ainsi été réalisées afin d'évaluer la contribution de chacun de ces miARN dans le processus de fibrose.D'autre part, le cisplatine est un anti-cancéreux efficace dont l'utilisation est associée chez certains patients à l'apparition d'effets indésirables, en particulier néphrotoxiques. Nous avons montré que l'administration de cisplatine (injection(s) unique ou répétées) induit une augmentation de l'expression rénale du récepteur à l'adénosine A2A chez la souris. De plus, dans un modèle syngénique, la modulation pharmacologique de ce récepteur par un antagoniste sélectif, l'istradefylline, permet de limiter les effets néphrotoxiques du cisplatine tout en préservant ses propriétés antitumorales.Au total, ces travaux nous ont permis d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de limiter l'impact des xénobiotiques et en particulier des médicaments sur la santé humaine.

Résumé traduit

The human organism is constantly exposed to a large number of molecules, termed xenobiotics, which include both natural and synthetic compounds, such as environmental pollutants or drugs. The cellular accumulation of these compounds is harmful and can lead to the occurrence of toxic effects or serious pathologies.This work aims at identifying strategies to limit the chemical aggression of xenobiotics in two particular contexts.On the one hand, various chronic aggressions, and in particular chronic exposure to xenobiotics, can induce the development of liver fibrosis lesions. At the molecular level, TGF-β (Transforming Growth factor β) plays a major role in the initiation and progression of fibrosis by promoting the recruitment, proliferation and activation of fibroblasts into myofibroblasts. Currently, therapeutic options remain limited. The identification of new therapeutic options is therefore essential, and the selective inhibition of the TGF-β pathway in myofibroblasts seems to be a relevant approach. In particular, we first showed that hepatic expression of the long non-coding RNA DNM3OS (Dynamin 3 Opposite Strand) is induced in two mouse models of hepatic fibrosis (one surgical by bile duct ligation and the second chemical by CCl4 administration). Moreover, the administration of an antisense oligonucleotide directed against DNM3OS reduces the severity of fibrosis lesions induced by CCl4 administration. Interestingly, DNM3OS is the precursor of three mature microRNAs, miR-199a-5p, miR-199a-3p and miR-214-3p, known to be involved in the TGF-β signaling pathway. In vitro loss- and gain-of-function studies were then performed to evaluate the contribution of each miRNA in the fibrosis process.On the other hand, cisplatin is an effective anti-cancer drug that is associated in some patients with the development of adverse effects, in particular nephrotoxicity. We have shown that cisplatin administration (single or repeated injections) induced an increase in the renal expression of the adenosine A2A receptor in mice. Moreover, in a syngeneic model, pharmacological modulation of this receptor by a selective antagonist, istradefylline, limited the nephrotoxic effects of cisplatin while preserving its antitumor properties.Altogether, this work has allowed us to identify new therapeutic strategies to limit the impact of xenobiotics and in particular drugs on human health.