Note ABES Le rôle des cytokines TNF-alpha et CCL2 dans l’atrophie et le dysfonctionnement thymique au cours de la leucémie aiguë myéloïde The role of TNF-alpha and CCL2 cytokines in thymic atrophy and dysfunction in acute myeloid leukaemia Thymocytes Cytokines Leucémie aiguë myéloïde Apoptose Nécroptose Chimiokines Thymocytes Cytokines Acute myeloid leukemia Apoptosis Necroptosis Chemokines Leucémie aigüe myéloïde Lymphocytes T TNF-alpha Cytokines Apoptose Nécroptose Chimiokines Leucémie aigüe myéloïde Thymocytes Facteur de nécrose tumorale alpha Cytokines Apoptose Nécrose Chimiokines La leucémie myéloïde aiguë (LAM) se caractérise par une prolifération accrue de progéniteurs ou de précurseurs hématopoïétiques (blastes) des différentes lignées myéloïdes. Les études menées chez les patients atteints de LAM ont révélé une immunodéficience des cellules T, caractérisée par une diminution du nombre de TRECs dans les lymphocytes T périphériques et un répertoire oligoclonal. Pour étudier le dysfonctionnement du thymus au cours de la leucémie aigue myéloïde, nous avons utilisé un modèle de souris LAM et des échantillons de patients. Nous avons, précédemment, montré que CCL2, une protéine chimiotactique, était impliquée dans l'atrophie thymique observée au cours de la LAM. D'autres études ont également mis en évidence le rôle de cette chimiokine dans la migration périphérique des thymocytes. Etant donné que les patients atteints de LAM présentent de forts taux sériques de CCL2, nous avons évalué l'expression de CCR2 sur les cellules T naïves récemment émigrées du thymus (RTE). Les résultats ont révélé qu'il n'y avait pas de différence significative entre les RTE exprimant CCR2 chez les donneurs sains par rapport aux patients atteints de LAM.Un autre axe de nos recherches a porté sur l'observation de la mort massive des thymocytes au cours de la LAM. Nous avons réalisé un immunophénotypage, par cytométrie en flux, des différentes populations thymiques et les avons triées. Nos résultats ont montré une mort préférentielle (en plus de l'apoptose) de la population CD4+ CD8+ (DP) par nécroptose. En parallèle, nous avons démontré qu'il y avait une augmentation de l'expression de TNF-R1, RIPK3, MLKL et de sa forme active phosphorylée MLK-p (ser345) chez les souris leucémiques par comparaison aux animaux contrôles. L'ajout de TNF-alpha recombinant in vitro sur des thymocytes en culture a confirmé la mort des cellules DP par nécroptose.Cette étude nous a permis de démontrer que le TNF-? joue un rôle délétère dans la fonction thymique au cours de la LAM en contribuant à la perte massive des thymocytes DP. Nous avons également démontré que la voie de signalisation CCL2/CCR2 ne semble pas être impliquée dans une migration périphérique excessive des thymocytes chez les patients atteints de LAM. Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by an increased proliferation of hematopoietic progenitors or precursors (blasts) of the different myeloid lineages. Studies in AML-affected patients revealed a T-cell immunodeficiency, characterized by a decreased number of peripheral T lymphocytes' TRECs and an oligoclonal repertoire. To study thymus dysfunction during AML, we used an AML mouse model and patients' samples. We previously showed that CCL2, a chemotactic protein, was involved in the thymic dysfunction observed during AML and recent studies have demonstrated its role in thymocytes' peripheral migration. As elevated rates of CCL2 can be detected in the sera of AML affected patients, we addressed the role of CCL2 in thymic emigration. We immunophenotyped naïve recent thymic emigrant (RTE) T cells for their CCR2 expression, we found no significant difference in CCR2+-expressing RTE in healthy versus AML donors.Another axis of our researches was to analyze the massive death of thymocytes we observed in our AML mouse model. We showed that leukemic mice presented a significant death of CD4+CD8+ (DP) thymocytes associated to a necroptotic mechanism demonstrated by immunophenotyping (Annexin V, IP), increased expressions of TNF-R1, RIPK3 and phosphorylated MLKL compared to control animals. We also performed in vitro studies using recombinant TNF-alpha and confirmed the necroptosis of DP thymocytes.In this study, we demonstrated that TNF-? plays a deleterious role in thymic function during AML by contributing to extensive DP thymocytes' loss and that CCL2/CCR2 signaling pathway does not seem involved in any disproportionate thymocytes' migration to the periphery in AML patients. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 7664362 https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS011.pdf Ben Khoud Meriem 1994-11-08 FR 270695230 0INT9N09Z28 114602 https://theses.fr/2023ULILS011 2023ULILS011 https://doi.org/10.70675/88e199d6z3b43z4fe4zb165z6a6c12d8414f 2023-01-26 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Brinster Carine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 06677330X Manier Salomon MADS_PRESIDENT_DU_JURY 201427370 Moralès Olivier MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 236355287 Penard-Lacronique Virginie MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 113272014 Haddad Rima MADS_RAPPORTEUR_1 087399091 Samson Michel MADS_RAPPORTEUR_2 061596078 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 9020 249814935 ddc:570 Brinster Carine Manier Salomon Moralès Olivier Penard-Lacronique Virginie Haddad Rima Samson Michel École doctorale Biologie-Santé Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (Lille) PDF 7664362