• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Biochimie et biologie moléculaire
• Identifiant : 2023ULILS008
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 06/01/2023

Résumé en langue originale

La pandémie de COVID-19 compte plus de 600 millions de cas recensés dans le monde et a fait plus de 6 millions de morts (chiffres en septembre 2022). Il a été constaté que les hommes atteints par la COVID-19 ont plus de risques que les femmes d'être hospitalisés, admis en soins intensifs ou de décéder de la maladie. Les effets physiologiques des androgènes figurent parmi les facteurs qui pourraient contribuer à cette différence. En outre, on sait déjà que l'expression du gène TMPRSS2, qui code une protéase cruciale dans l'entrée du virus, est régulée par les androgènes dans la prostate. Ainsi, la possible régulation de TMPRSS2 par les androgènes dans le poumon pourrait expliquer, au moins en partie, la sévérité accrue observée chez les hommes face au SARS-CoV-2.Notre objectif est d'étudier l'effet de la modulation d'expression des gènes par les androgènes, en particulier TMPRSS2, sur l'infection au SARS-CoV-2 et la sévérité de la COVID-19.Nous avons établi une lignée de cellules prostatiques hormono-dépendantes surexprimant stablement ACE2, la protéine indispensable à l'infection au SARS CoV 2, pour pouvoir mesurer l'effet de la modulation hormonale du gène TMPRSS2 sur différentes étapes de l'infection au SARS-CoV-2 in vitro. Les résultats démontrent une modulation du taux d'infection cellulaire de manière hormono-dépendante. Plus précisément, grâce à l'utilisation de pseudovirus, nous avons montré que cet effet a lieu lors de l'entrée du virus.En parallèle, in vivo, pour étudier l'effet des androgènes sur l'infection au SARS CoV-2 et la sévérité de la maladie au cours du temps, nous avons utilisé un modèle de hamster, pour lequel nous avons réalisé la suppression androgénique par castration. Nos résultats montrent une réponse inflammatoire pulmonaire plus précoce chez les hamsters castrés, évaluée à la fois par un diagnostic anatomo-pathologique, par le suivi de cytokines inflammatoires et par analyse transcriptomique. Ce décalage de cinétique en réponse à l'infection au SARS-CoV-2 révèle un effet des androgènes dans le poumon via un programme transcriptionnel modifié. Ces résultats ont été complétés par une analyse de la cohorte CACOVID.L'ensemble de ces résultats témoigne d'un rôle des androgènes dans le processus d'infection au SARS-CoV-2 et notamment dans la cinétique d'évolution de la maladie.

Résumé traduit

The COVID-19 pandemic has more than 600 million reported cases worldwide and has resulted in more than 6 million deaths (as of September 2022). Men with COVID-19 have been found to be more likely than women to be hospitalized, admitted to intensive care, or die from the disease. Physiological effects of androgens are among the factors that may contribute to this difference. In addition, it is already known that the expression of the TMPRSS2 gene, which encodes a protease that is crucial for virus entry, is regulated by androgens in the prostate. Thus, the possible regulation of TMPRSS2 by androgens in the lung could explain, at least in part, the heightened severity observed in men with SARS-CoV-2.Our objective is to study the effect of gene expression modulation by androgens on SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity.We established a hormone-dependent prostate cell line stably overexpressing ACE2, the protein essential for SARS-CoV-2 infection, to be able to measure the effect of hormonal modulation of the TMPRSS2 gene on different stages of SARS-CoV-2 infection in vitro. The results demonstrate a hormone-dependent modulation of the cellular infection rate. More precisely, using pseudoviruses, we showed that this effect takes place during virus entry.In parallel, in vivo, in order to study the effect of androgens on SARS-CoV-2 infection and disease severity over time, we used a hamster model, for which we performed androgen suppression by castration. Our results show an earlier pulmonary inflammatory response in castrated hamsters, assessed by anatomo-pathological diagnosis, inflammatory cytokine monitoring and transcriptomic analysis. This kinetic shift in response to SARS-CoV-2 infection reveals an effect of androgens in the lung via an altered transcriptional program. In men, these results were supported by an analysis of the CACOVID cohort, which identifies patients with cancer, including prostate cancer treated or not with hormone therapy, who had been diagnosed with COVID-19.Together, these results indicate a role for androgens in the SARS-CoV-2 infection process and in particular in the kinetics of disease progression.