Note ABES Caractérisation des interactions entre TrkA, CD44 et les molécules de leur signalisation dans les cancers du sein triple négatifs Caracterisation of the interactions between TrkA, CD44 and their signaling partners in triple negative breast cancers Thérapies ciblées Breast cancer Signaling Target therapies Cancer du sein triple négatif Thérapie moléculaire ciblée Inhibiteurs des tyrosine kinases Antigène CD44 Inhibiteurs Interactions protéine-protéine Transduction du signal cellulaire Facteur de croissance des nerfs Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde (OMS). Le cancer du sein est une maladie hétérogène et le pronostic varie en fonction des caractéristiques moléculaires. En particulier, la prise en charge des cancers du sein triple négatifs (TNBC) reste un défi clinique en raison de l'absence de thérapie spécifique et efficace. Dans ce contexte, notre équipe a mis en évidence le rôle de TrkA dans les TNBC. Plus précisément, les travaux du Pr. Toillon montrent qu'il agit non seulement via sa phosphorylation mais aussi par le biais de plateforme de récepteurs membranaires. En particulier, le NGF induit une interaction de TrkA avec la glycoprotéine CD44. Le complexe TrkA/CD44 active une signalisation indépendante du phosphorylation de TrkA impliquée dans la résistance des inhibiteurs de la phosphorylation de TrkA. Afin de cibler ce mécanisme de résistance, les interactions entre TrkA, CD44 et leurs partenaires de signalisation ont été étudiées. Tout d'abord, j'ai déterminé que le complexe TrkA/CD44 implique uniquement le variant 3 de CD44. En déterminant les motifs moléculaires impliqués, un peptide bloquant l'association TrkA/CD44v3 a été synthétisé et un mutant H112A de TrkA. J’ai ainsi confirmé l'importance des acides aminés de CD44v3 (IDDDEDFISST) et de l'acide aminé H112 de TrkA dans cette interaction. De façon intéressante, ce peptide bloquant réduit la croissance tumorale et la métastase. De plus nous avons montré que l'inhibition de CD44 n'affecte pas la liaison d’une des molécules de la signalisation de TrkA/CD44. Nous avons décrypté ensuite décrypté l’interaction TrkA/molécule de la signalisation et montré qu’un inhibiteur de cette interaction bloque la migration de cellules cancèreuses triples négatives. En conclusion, nos études ont révélé le rôle des interactions TrkA/CD44/molécules de leur signalisation dans l'agressivité des cancers du sein et la résistance des inhibiteurs de TrkA. Ceci suggère que si les inhibiteurs de la phosphorylation de TrkA actuels ne sont pas efficaces dans le TNBC, de nouveaux inhibiteurs perturbant la signalisation TrkA/CD44 pourraient être de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces. Breast cancer is the most common malignancy in women worldwide (WHO). Breast cancer is a heterogeneous disease and prognosis varies according to molecular characteristics. In particular, the management of triple-negative breast cancer (TNBC) remains a clinical challenge due to the lack of specific and effective therapy. In this context, our team has highlighted the role of TrkA in TNBC. More precisely, the work of Prof. Toillon shows that TrkA acts not only via its phosphorylation but also via the membrane receptor platform. In particular, NGF induces an interaction of TrkA with the glycoprotein CD44. The TrkA/CD44 complex activates a TrkA phospho-ndependent signaling involved in the resistance of TrkA inhibitors. To target this resistance mechanism, the interactions between TrkA, CD44 and their signaling partners were investigated. First, I determined that the TrkA/CD44 complex involves only CD44 variant 3. By determining the molecular motifs involved, a peptide blocking the TrkA/CD44v3 association was synthesized and an H112A mutant of TrkA. I thus confirmed the importance of the amino acids of CD44v3 (IDDDEDFISST) and of the amino acid H112 on TrkA in this interaction. Interestingly, this blocking peptide reduces tumor growth and metastasis. Furthermore, we showed that CD44 inhibition does not affect the binding of one of TrkA/CD44 signaling partners. We then deciphered the TrkA/signaling molecule interaction and showed that an inhibitor of this interaction blocks the migration of triple negative cancer cells. In conclusion, our studies revealed the role of TrkA/CD44/signaling molecule interactions in breast cancer aggressiveness and resistance to TrkA inhibitors. It suggests that if current TrkA inhibitors are not effective in TNBC, novel inhibitors disrupting TrkA/CD44 signaling could be a new therapeutic option. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 20798428 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2022/2022ULILS104.pdf https://theses.fr/2022ULILS104/abes TrkA: behind the myth of the RTK transactivation model Trouvilliez Sarah Toillon Robert-Alain en Text Direct interaction of TrkA/CD44v3 is essential for NGF-promoted aggressiveness of breast cancer cells Sarah Trouvilliez Julien Cicero Romain Lévêque Léo Aubert Cyril Corbet Alexandre Van Outryve Karolin Streule Pierre-Olivier Angrand Pamela Völkel Romain Magnez Guillaume Brysbaert Caroline Mysiorek Chann Lagadec Jérôme de Ruyck Véronique Orian-Rousseau Xuefen Le Bourhis Robert-Alain Toillon SpringerLink en 2022 Text A mimetic peptide of CD44v3 modulates TrkA signaling to rescues a Larotrectinib response in Triple Negative Breast Cancer Trouvilliez Sarah Cicero Julien Palma Martine Lagadec Chann Bourette Roland Adriaenssens Eric Van Outryve Alexandre Magnez Romain Thuru Xavier Mysiorek Caroline Gosselet Fabien Tarhan Mehmet Cagatay Dominique Collard Dominique Orian-Rousseau Véronique Le Bourhis Xuefen Toillon Robert-Alain en Text P115RhoGEF directly interacts with TrkA to induced breast cancer cell migration Trouvilliez Sarah Cicero Julien Corbet Cyril Aubert Léo Van Outryve Alexandre Lagadec Chann Giraud Stéphane Mysiorek Caroline Gosselet Fabien Tarhan Mehmet Cagatay Collard Dominique Le Bourhis Xuefen Toillon Robert-Alain en Text TrkA co-receptors: the janus face of TrkA? Trouvilliez Sarah Toillon Robert-Alain en Text Trouvilliez Sarah Trouvilliez 1994-11-10 FR 266967248 https://theses.fr/2022ULILS104 2022ULILS104 https://doi.org/10.70675/ae286e71ze230z4048z94bfz9f84b1ada08c 2022-09-28 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es oui oui Toillon Robert-Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 059903732 Paumelle-Lestrelin Réjane MADS_PRESIDENT_DU_JURY 12275333X Galmiche Antoine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 059736437 Le Bourhis Xuefen MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 059903899 Bourdoulous Sandrine MADS_RAPPORTEUR_1 110928504 Ruegg Curzio MADS_RAPPORTEUR_2 121114600 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 249814935 ddc:570 Toillon Robert-Alain Paumelle-Lestrelin Réjane Galmiche Antoine Le Bourhis Xuefen Bourdoulous Sandrine Ruegg Curzio École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) PDF 20798428