• Langue : Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2022ULILS038
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 24/10/2022

Résumé en langue originale

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par l'accumulation du peptide A-bêta et de la protéine tau dans le cerveau, provoquant une neurodégénérescence. Les mécanismes de clairance de la protéine tau connus impliquent le système glymphatique et lymphatique à partir duquel elle peut lentement s'échapper vers le sang. Cependant, des études ont montré que la protéine tau peut rapidement atteindre la circulation sanguine après des injections intracérébroventriculaires, ce qui suggère l'existence d'un transport direct du LCR au sang, mais le chemin emprunté par celle-ci pour atteindre la circulation en l'espace de quelques minutes est encore inconnu. La protéine tau étant décrite comme incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique, une voie plausible pour la sortie de la protéine tau du cerveau est la barrière sang-liquide cérébrospinale (BSLCR). Une BSLCR particulière est située au niveau de l'éminence médiane où les tanycytes hypothalamiques, dont les corps cellulaires tapissent la paroi ventriculaire et envoient de longs processus vers le lit capillaire sous-jacent, forment un pont entre le LCR et le sang. Dans ce travail, nous montrons que les tanycytes sont capables d'absorber et de transporter la protéine tau in vitro en utilisant des cultures primaires de tanycytes. La production d'une protéine tau marquée par fluorescence nous a permis de suivre le parcours de la tau du LCR vers le sang et de confirmer l'implication des tanycytes dans son transport. En utilisant un nouveau modèle d'interruption de la navette tanycytaire, nous démontrons la contribution majeure des tanycytes dans l'évacuation de la tau hors du cerveau. Enfin, l'étude de tissus post-mortem d'hypothalamus et d'éminence médiane humains a montré un signe de transport de tau dans les tanycytes des patients atteints de la MA et une altération dramatique de leur cytosquelette qui n'a été observée dans aucune autre maladie neurodégénérative. Dans l'ensemble, nos résultats démontrent le rôle des tanycytes dans la clairance de tau et leur implication dans la pathophysiologie de la MA. De telles données soulèvent la question des tanycytes en tant qu'acteurs de la clairance du LCR et de leurs implications potentielles dans d'autres maladies neurodégénératives.

Résumé traduit

Alzheimer's disease is characterized by an accumulation of both A-Bêta and tau in the brain causing neurodegeneration. Currently described clearance mechanisms for tau involve the brain glymphatic and lymphatic system from which tau can slowly egress to the blood. However, studies have shown that tau can rapidly reach the blood circulation after intracerebroventricular injections, suggesting the existence of a direct CSF to blood transport, but the path taken by tau to reach the circulation within minutes is still unknown. Tau being described as incapable of crossing the blood-brain barrier, a plausible path for tau brain exit is through the blood-CSF barriers (BCSFB). A particular BCSFB is located at the median eminence where hypothalamic tanycytes, whose cell bodies form the floor of the third ventricle and send long processes to the underlying pituitary portal capillary bed, form a bridge between the CSF and the blood. In this work, we show that tanycyte are able to take up and transport tau in vitro using tanycyte primary cultures. The production of a fluorescently-labeled tau allowed us to track tau path from the CSF to the blood and to confirm the implication of tanycyte in its transport. Using a novel model of tanycytic shuttle interruption, we demonstrated the major contribution of tanycytes in tau egress from the brain. Lastly, the study of human hypothalamic and median eminence post-mortem tissue showed a sign of tau transport in tanycyte of AD patients and a dramatic alteration of their cytoskeleton which was not observed in another neurodegenerative disease. Altogether, our results demonstrate the role of tanycytes in tau clearance and their implication in the pathophysiology of Alzheimer's disease. Such data raise the questions of tanycytes as actors of the CSF clearance and their potential implications in other neurodegenerative diseases.