• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament
• Identifiant : 2022ULILS031
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 08/11/2022

Résumé en langue originale

Les coronavirus sont des virus à ARN provoquant des maladies respiratoires, entériques, hépatiques et neurologiques de gravité variable chez différentes espèces, dont l'Homme. Parmi eux, sept peuvent infecter l'Homme. Les souches HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E et HCoV-HKU1 entraînent des infections légères des voies respiratoires. Le SARS-CoV, le MERS-CoV et le SARS-CoV-2, potentiellement mortels, ont quant à eux été à l'origine de pandémies. Aujourd'hui, le SARS-CoV-2 circule toujours mais la stratégie vaccinale a permis de réduire significativement les risques d'hospitalisation et de décès. Également, le premier médicament antiviral spécifique a été autorisé sur le marché (Paxlovid™). Néanmoins, les coronavirus sont des virus présentant un taux de mutation et de recombinaison élevé, la probabilité de faire face à de nouvelles épidémies est donc très forte. Il est ainsi nécessaire de découvrir de nouvelles thérapies pour traiter la COVID-19 mais aussi anticiper et prévenir les prochaines épidémies. Grâce à son rôle essentiel dans le cycle de réplication virale des coronavirus et son absence d'homologue chez l'Homme, la protéase virale 3CL est une cible prometteuse dans le développement de composés à visée anticoronavirale. De plus, cette protéase est remarquablement conservée entre les espèces de coronavirus. La 3CLpro est donc une cible intéressante pour la conception d'antiviraux à large spectre capables de lutter contre le SARS-CoV-2 mais également contre les potentiels coronavirus émergents. Ainsi, l'objectif de ce travail de thèse était de mettre en place une stratégie permettant de découvrir de nouveaux inhibiteurs non peptidomimétiques de la 3CLpro du SARS-CoV-2 à la fois puissants, sélectifs et capables d'exercer une pan-inhibition sur les autres espèces de coronavirus. La première partie de ce projet de thèse a consisté à mettre au point et réaliser un criblage à haut débit sur la protéase 3CL du SARS-CoV-2, ce qui a permis d'identifier plusieurs séries chimiques d'intérêt. La suite de ce travail a porté sur l'optimisation de deux séries chimiques, des inhibiteurs covalents réversibles pour la première et non covalents pour la deuxième, dont les chémotypes n'ont pas été décrits sur la protéase 3CL. Dans ces deux séries chimiques, plus de 90 analogues ont été synthétisés dans le but d'améliorer la puissance sur la cible et d'établir des relations structure-activité. Les propriétés physico-chimiques et ADME in vitro, le mode de liaison à la cible, la sélectivité vis-à-vis de protéases humaines, l'inhibition des 3CLpro d'autres coronavirus et l'activité antivirale in cellulo ont été étudiés.

Résumé traduit

Coronaviruses are RNA viruses causing respiratory, enteric, hepatic and neurological diseases of varying severity in different species, including humans. Among them, seven can infect humans. HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E, and HCoV-HKU1 strains cause mild respiratory tract infections. SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 are potentially fatal and have caused major outbreaks. Today, SARS-CoV-2 is still circulating but the vaccine strategy has significantly reduced the risks of hospitalization and death. Also, the first specific antiviral drug has been authorized on the market (Paxlovid™). Nevertheless, coronaviruses are viruses with a high mutation and recombination rate, therefore the probability of facing new epidemics is very high. Thus, there is a need to discover new therapies to treat COVID-19 but also to anticipate and prevent future epidemics. Thanks to its essential role in the viral replication cycle of coronaviruses and the lack of human homolog, the viral protease 3CL is a promising target for the development of anti-coronaviral compounds. Moreover, this protease is remarkably conserved among coronavirus species. The 3CLpro is then an interesting target for the design of broad-spectrum antivirals able to fight against SARS-CoV-2 but also against potential emerging coronaviruses. Thus, the objective of this thesis work was to develop a strategy to discover new non-peptidomimetic inhibitors of the 3CLpro of SARS-CoV-2 that are potent, selective and capable of exerting pan-inhibition on other coronavirus species. The first part of this thesis project consisted of developing and performing a high-throughput screening on the SARS-CoV-2 3CL protease, allowing the identification of several chemical series of interest. Further work focused on the optimization of two chemical series, reversible covalent inhibitors for the first one and non-covalent for the second one, whose chemotypes have not been described on the 3CL protease. In these two chemical series, more than 90 analogues have been synthesized with the aim of improving the potency on the target and establishing structure-activity relationships. Physicochemical and ADME properties in vitro, binding mode, selectivity towards human proteases, inhibition of 3CLpro from other coronaviruses and in cellulo antiviral activity were studied.