• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2022ULILS019
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 06/07/2022

Résumé en langue originale

Contexte: Le diabète (D) de type 2 est un facteur de risque reconnu pour tous types de démence (maladie d'Alzheimer (MA) et vasculaire). Peu d'études ont traité les influences du prédiabète (PD) sur la fonction neuropsychologique et la santé du cerveau.Objectifs: Déterminer si les troubles du métabolisme glucidique (PD et D) influencent la cognition et les biomarqueurs des sujets atteints de déficience cognitive légère (DCL) et de MA inclus dans la cohorte Baltazar. Aussi un modèle murin a testé le statut d'hyperglycémie, l'impact du PD et D sur la cognition et l'effet d'une approche pharmacologique et nutraceutique.Résultats: Les troubles du métabolisme glucidique ont un effet mineur sur la cognition dans le DCL et la MA au début. Les DCL PD étaient significativement plus susceptibles de se convertir en démence MA au cours du suivi (3 ans). Les facteurs indépendamment associés à la conversion du DCL étaient le PD (OR = 2,02 (IC à 95 % 1,03-3,96) (p = 0,039)), porteur d'au moins un allèle APOE4 (OR = 3,20 (1,82-5,73) (p<,0001), l'atrophie sévère de l'hippocampe (OR = 5,10 (2,54-10,58) (p<,0001)) et un score MMSE plus faible (OR = 0,88 (0,79-0,99) (p = 0,03)). Le PD été associé à une concentration d'AB40/AB42 plus faible et à un rapport AB40/AB42 plus élevé en biomarqueurs plasmatiques amyloïdes sans différences significatives. En parallèle, le but du modèle préclinique sur les souris était de modéliser l'état d'hyperglycémie et effectuer des évaluations biologiques et comportementales chaque 3 mois à partir de M6 (M6, M9 et M12). Les souris étaient classées selon leur statut glycémique basé sur leur glycémie à jeun : Non diabétique (ND), PD et D à M6 eux classées en sous-groupe selon le traitement : contrôle, curcumine et metformine. Le test de tolérance au glucose a montré l'absence d'intolérance au glucose dans les contrôles et les traités quel que soit le temps et la glycémie à jeun. Aussi, les taux de triglycérides, HDL, non-HDL et cholestérol plasmatique total n'étaient pas significativement corrélés avec la classification glycémique ou le temps. À M6, le poids différait significativement entre la ND (33,98±3,454 g) et la PD (36,84±5,792 g), ainsi qu'entre la PD (36,84 ±5,792 g) et la D (41,89 ±4,837 g) uniquement dans le groupe contrôle (p<0,0001 et p = 0,0213 respectivement). Alors qu'à M12, le poids des souris ND et D dans le groupe de curcumine était significativement différent, mais pas dans celui de la metformine en raison d'un seul tissu adipeux D. Le tissue adipeux viscéraux (TAV) a été prélevé à M12 pour analyser l'accumulation de graisse liée aux troubles glycémiques. L'analyse confirme une différence significative entre le contrôle ND et la curcumine (p = 0,0001) ainsi qu'entre le contrôle ND et la metformine (p = 0,0005) où la TAV était plus élevée dans le contrôle ND. Concernant les résultats comportementaux, un test de motricité spontanée été effectué, d'opas de différence significative en distance parcourue et vitesse moyenne quel que soit l'état glycémique, le traitement et le temps. Les souris traitées passent moins de temps à bras ouverts que le contrôle dans l'Elevated Plus Maze (P<0.0001 contrôle ND vs curcumine ND et contrôle ND vs metformine ND) révélant un état plus anxieux des souris. La mémoire de reconnaissance visuel évaluée par le Novel Object Recognition montre aucune altération entre les ND, ou D mais une hétérogénéité de la performance non corrigée par les traitements. La mémoire et flexibilité spatiales évaluées par le test du labyrinthe de Barnes sur les souris traitées confirme que les capacités cognitives sont préservées quel que soit le statut glycémique et le temps.Conclusion : Le PD est un facteur de risque de conversion du DCL en démence. Le modèle préclinique n'a pas réussi à reproduire avec précision le déclin cognitif observé dans la cohorte Baltazar et sera amélioré pour mettre en place de futures stratégies thérapeutiques pharmacologiques et nutraceutiques.

Résumé traduit

Background: Although type 2 diabetes is a recognized risk factor for all dementia-type (vascular and Alzheimer's disease (AD)), few studies spotted their lights regarding prediabetes (PD) influences on neuropsychological function and brain health.Objectives: we wanted to determine whether glucose metabolism disorders (PD and Diabetes (D)) influence the cognition and the biomarkers of MCI and AD subjects included in the Baltazar cohort. In parallel, we tested on a mice model of hyperglycemia status, the impact of prediabetes and diabetes compared to normal glycemia on cognition and test the effect of a pharmacological and nutraceutical approach.Results: glucose metabolism disorders had minor effect on cognitive function in MCI and AD at baseline. Prediabetic MCI were significantly more likely to convert to AD dementia during the 3 years follow-up. The factors independently associated with MCI conversion were prediabetes (OR = 2.02 (95% CI 1.03-3.96) (p = 0.039)), carrying at least one APOE ɛ4 allele (OR = 3.20 (1.82-5.73) (p<.0001), severe hippocampal atrophy (OR = 5.10 (2.54-10.58) (p<.0001)) and a lower MMSE score at baseline (OR = 0.88 (0.79-0.99) (p = 0.03)). Prediabetes was associated with a lower Aβ42 concentration and a higher AB40/AB42 ratio regarding amyloid plasma biomarkers without achieving significant differences. In parallel to clinical study, a preclinical model was developed on mice in the aim to modelize the hyperglycemia status and to perform biological and behavioral assessments every 3 months from M6 (M6, M9 and M12). The assayed glycemia level allowed us to classify the mice according to their glycemic status Non-diabetes (ND), PD and D at M6 in each group and from there, one group of mice is control one, one group received curcumin and one group received metformin for 6 months. Glucose tolerance test showed the absence of glucose intolerance in control group and treated groups whatever the time-point and the fasting glycemia. In the same way, triglycerides, HDL, non-HDL and total plasma cholesterol levels were not significantly correlated with glycemic classification or time. At M6, the weight was significantly different between ND (33.98±3.454 g) and PD (36.84±5.792 g), as well as between PD (36.84 ±5.792 g) and D (41.89 ±4.837 g) only in control group (p<0.0001 and p = 0.0213 respectively). Whereas at M12, the weight of ND and D mice in curcumin-treated group were significantly different but not in metformin one because of having only one D. Visceral adipose tissue was collected at M12 to analyze fat accumulation related to glycemic disorders. The analysis confirmed a significant difference between ND control and curcumin (p = 0.0001) as well as between ND control and metformin (p = 0.0005) where the VAT was higher in ND control. Moving to behavioral results, spontaneous motor skills test was performed showing no significant difference in distance travelled and mean speed whatever the glycemic status, the treatment received and the time-point. Treated mice spent less time in open arm than control in the Elevated Plus Maze test (P<0.0001 control ND vs curcumin ND and control ND vs metformin ND) disclosing a more anxious state in these mice. Visual recognition memory evaluated by the Novel Object Recognition test did not show any alteration between the ND, PD or D mice but a heterogeneity of the performance that was not corrected by the treatments. Barnes spatial memory and flexibility evaluated by the Barnes maze test only evaluated on treated mice confirmed that these cognitive capacities are preserved whatever the glycemic status and the time-point.Conclusion: Prediabetes is a risk factor of MCI conversion to AD dementia. The preclinical model did not succeed to accurately reproduce the cognitive decline observed in the Baltazar cohort and will be further improved to set-up future pharmacological and nutraceutical therapeutic strategies.