• Langue : Français
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - PHARM
• Identifiant : 2022ULILS017
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 17/05/2022

Résumé en langue originale

L'homéostasie énergétique, définie comme un équilibre dynamique entre les apports alimentaires et les dépenses énergétiques, participe via une communication entre les organes périphériques et le système nerveux central (SNC) au maintien du poids corporel au cours de notre vie. L'obésité, le diabète de type 2 ou autres désordres métaboliques, sont entre autres causés par une homéostasie énergétique déséquilibrée, résultat d'une communication périphérie-SNC perturbée ou interrompue. Alors que la contribution du SNC dans la régulation de l'homéostasie énergétique et dans les processus menant à son déséquilibre est aujourd'hui bien documentée, de nouveaux mécanismes de cette contribution ont émergé ces dernières années. Parmi ces derniers, les acides biliaires et leurs récepteurs ont été étudiés. En effet, il est bien connu qu'une altération (qualitative que quantitative) du pool d'acides biliaires est associée au développement de l'obésité ou du diabète de type 2, mettant en avant que les acides biliaires agissent tels des molécules de signalisation (via la fixation à leurs récepteurs) et non plus seulement comme des détergents des lipides alimentaires. Au cours de ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés au récepteur aux acides biliaires, FXR. Ce dernier appartient à la superfamille des facteurs de transcription activés par des ligands, les récepteurs nucléaires. FXR est impliqué dans la régulation hépatique du métabolisme des acides biliaires et des métabolismes glucidiques et lipidiques. Plusieurs études réalisées dans le laboratoire d'accueil ont démontré des actions complémentaires de FXR au niveau du tissu adipeux, de l'intestin ou du pancréas, démontrant de ce fait le rôle majeur de FXR dans le contrôle du métabolisme périphérique. De plus, des études menées dans le modèle murin d'invalidation de FXR démontrent une modification du poids corporel, suggérant fortement que FXR est impliqué dans le contrôle de l'homéostasie énergétique.Les observations faites concernant les acides biliaires dans les désordres métaboliques, la contribution bien documentée du SNC dans le contrôle de l'homéostasie énergétique et la mise en évidence récente de l'expression de FXR au sein du SNC (par nous et d'autres équipes) ont apporté de nouveaux arguments quant au rôle du récepteur FXR dans les mécanismes de régulation centrale de l'homéostasie énergétique et a fait l'objet de ce travail de thèse.Au cours de ce projet, nous précisons l'expression du récepteur FXR dans différents noyaux hypothalamiques impliqués dans le contrôle de l'homéostasie énergétique ainsi que la présence de ses ligands naturels, les acides biliaires. Ces données nous ont conduit à étudier l'impact de l'activation pharmacologique du récepteur FXR cérébral et nous ont permis de démontrer que cette dernière modifie l'homéostasie énergétique. En effet, l'administration intracérébrale d'agonistes du récepteur FXR affecte la fonction du tissu adipeux brun en diminuant l'expression de l'enzyme limitante de synthèse des catécholamines, la tyrosine hydroxylase réduisant par conséquent, le tonus sympathique. Le mécanisme sous-jacent à cette diminution du tonus sympathique est une altération de la signalisation hypothalamique PKA-CREB par les agonistes du récepteurs FXR. L'utilisation d'un modèle murin d'invalidation de FXR a permis de démontrer que l'ensemble de ces données étaient dépendantes du récepteur FXR.L'ensemble des résultats obtenus lors de ce travail de thèse met en lumière une fonction encore jamais découverte du récepteur FXR et le présente comme un nouvel acteur du contrôle central de l'homéostasie énergétique. De plus, ces résultats identifient de nouvelles perspectives d'études des acides biliaires dans le contrôle central de l'homéostasie énergétique et dans les mécanismes physiopathologiques, impliquant le SNC, de l'obésité ou du diabète de type 2, apportant les preuves de concept du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Résumé traduit

Energy homeostasis, defined as a dynamic balance between food intake and energy expenditure, participates via communication between peripheral organs and the central nervous system (CNS) in the maintenance of body weight throughout our lives. Obesity, type 2 diabetes and other metabolic disorders are caused, among other things, by an unbalanced energy homeostasis, the result of a disrupted or interrupted peripheral-CNS communication. While the contribution of the CNS in the regulation of energy homeostasis and in the processes leading to its imbalance is now well documented, new mechanisms of this contribution have emerged in recent years. Among these, bile acids and their receptors have been studied. Indeed, it is well known that an alteration (qualitative as well as quantitative) of the bile acid pool is associated with the development of obesity or type 2 diabetes, highlighting that bile acids act as signaling molecules (via binding to their receptors) and not only as detergents of dietary lipids. In this work, we were particularly interested in the bile acid receptor, FXR. This receptor belongs to the superfamily of ligand-activated transcription factors, the nuclear receptors. FXR is involved in the hepatic regulation of bile acid metabolism and of carbohydrate and lipid metabolism. Several studies carried out in the host laboratory have demonstrated complementary actions of FXR at the level of adipose tissue, the intestine or the pancreas, thus demonstrating the major role of FXR in the control of peripheral metabolism. Furthermore, studies conducted in the FXR invalidation mouse model demonstrate a modification of body weight, strongly suggesting that FXR is involved in the control of energy homeostasis.The observations made concerning bile acids in metabolic disorders, the well-documented contribution of the CNS in the control of energy homeostasis and the recent demonstration of FXR expression within the CNS (by us and other teams) have provided new arguments for the role of the FXR receptor in the central regulation of energy homeostasis and was the subject of this thesis work.During this project, we specify the expression of the FXR receptor in different hypothalamic nuclei involved in the control of energy homeostasis as well as the presence of its natural ligands, the bile acids. These data led us to study the impact of pharmacological activation of the brain FXR receptor and allowed us to demonstrate that this activation modifies energy homeostasis. Indeed, intracerebral administration of FXR receptor agonists affects the function of brown adipose tissue by decreasing the expression of the limiting enzyme of catecholamine synthesis, tyrosine hydroxylase, thereby reducing sympathetic tone. The mechanism underlying this decrease in sympathetic tone is an alteration of hypothalamic PKA-CREB signaling by FXR agonists. The use of a mouse model of FXR invalidation demonstrated that all these data were FXR receptor dependent.All the results obtained during this thesis highlight a function of the FXR receptor never before discovered and present it as a new player in the central control of energy homeostasis. Moreover, these results identify new perspectives for the study of bile acids in the central control of energy homeostasis and in the pathophysiological mechanisms, involving the CNS, of obesity or type 2 diabetes, providing proof of concept for the development of new therapeutic strategies.