• Langue : Français
• Discipline : Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions
• Identifiant : 2022ULILS012
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/02/2022

Résumé en langue originale

La Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) est une cause majeure de mortalité et de morbidité. Selon l'OMS, la BPCO est la troisième cause de décès dans le monde. Caractérisée par une limitation progressive et irréversible du débit d'air, le principalfacteur de risque de développer une BPCO est le tabagisme. L'exposition chronique à lafumée de cigarette (Cigarette Smoke (CS)) déclenche des processus inflammatoires qui finissent par altérer la fonction respiratoire et les mécanismes de défense immunitaire de cette muqueuse, entraînant une susceptibilité accrue aux infections respiratoires. Ces exacerbations de la BPCO peuvent aussi bien être déclenchées par des champignons, des bactéries ou encore des virus.[1].L’IL-22 joue un rôle important dans les mécanismes de défense contre les pathogènes, notamment en intervenant comme un élément protecteur de l'épithélium [2–4]. Alors que l'IL-22 agit via un récepteur spécifique dépendant de la sous-unité IL-10Rb, l’IL-19, l’IL-20 et l’IL-24 se lient au récepteur IL-20 de type I (IL-20R), un récepteur hétérodimérique composé de l'IL-20Ra et de l’IL-20Rb. L'IL-20 et l'IL-24 se lient également au récepteur de type II composé de la sous-unité α1 du récepteur IL-22 et de l'IL-20Rb [5]. Ces différents récepteurs sont fortement exprimés au niveau pulmonaire, notamment sur les cellules épithéliales des voies aériennes (AEC) [6]. Le blocage de la sous-unité IL-20Rb peutneutraliser efficacement la réponse aux cytokines IL-20 (IL-19, IL-20 et IL-24) [6] et limiter les infections bactériennes cutanées et pulmonaires [6,7].Étant donné que l’expression des cytokines IL-20 est associée au développement de la BPCO [8] et de l'infection virale [9,10], notre objectif était d’évaluer leur rôle physiopathologique lors de l'exacerbation virale de la BPCO et des surinfections bactériennes. Pour cela, nous avons utilisé le modèle murin mimant la BPCO après l’exposition chronique à la fumée de cigarette et le rôle des cytokines IL-20 a été évalué lors de l’infection par des virus respiratoires grâce à l’utilisation de souris IL-20Rb KO et le traitement par un anticorps bloquant l’IL-20Rb. Pour se rapprocher de la clinique, un modèle de surinfection post-grippale par Streptococcus pneumoniae a aussi été utilisé.Ainsi, nos données révèlent que l’exposition à la fumée de cigarette et l’infection virale ont un effet additif sur l’expression des cytokines IL-20. La déficience en IL-20Rb, au cours de l’exacerbation viro-induite de souris BPCO, facilite la préservation de l’intégrité de la barrière épithéliale pulmonaire notamment via le maintien de l’expression de la protéine de jonction E-cadhérine. Dans le contexte de la surinfection bactérienne, les cytokines IL-20ne semblent pas avoir un effet majeur sur le contrôle de l’infection virale ou bactérienne mais elles participent également dans le développement des lésions épithéliales. L’ensemble des données, acquises au cours de cette thèse, a permis de mettre au jour le rôle délétère des cytokines IL-20 au cours de la physiopathologie de l’exacerbation virale de la BPCO ;désignant ainsi le récepteur aux cytokines IL-20 (IL-20Rb) comme cible thérapeutique potentielle dans le traitement des exacerbations virales de la BPCO.

Résumé traduit

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a major cause of mortality andmorbidity worldwide. According to the WHO, COPD is the third leading cause of death in theworld. Characterized by a progressive and irreversible limitation of air flow, the main riskfactor for developing COPD is smoking. Chronic exposure to cigarette smoke (CigaretteSmoke (CS)) triggers inflammatory processes that eventually alter the functions of thepulmonary epithelial barrier and reduce immune defense mechanisms, resulting in increasedsusceptibility to respiratory infections. These exacerbations of COPD can also be triggered byfungi, bacteria or viruses [1].IL-22 plays an important role in antimicrobial mechanisms, in particular by itprotective role on epithelium [2]-[4]. IL-22 along with IL-19, IL-20 and IL-24 belong to the IL-20 cytokine subfamily. While IL-22 acts through a specific receptor dependent on the IL-10Rbsubunit, IL-19, IL-20 and IL-24 bind to the type I receptor (IL-20R), a heterodimeric receptorcomposed by IL-20Ra and IL-20Rb. IL-20 and IL-24 also bind to the type II receptor composedby the α1 subunit of the IL-22 receptor and IL-20Rb [5]. Interestingly, these receptors arehighly expressed in airway epithelial cells (AECs) [6]. Blockade of the IL-20Rb subunit caneffectively neutralize the response to IL-20 cytokines (IL-19, IL-20 and IL-24) [6] and limitbacterial infections of the skin and lungs [6], [7].Since the expression of IL-20 cytokines is associated with the development of COPD[8] and viral infection [9], [10], the objective of my thesis work was to evaluate thepathophysiologic role of IL-20 cytokines during viral exacerbations of COPD. For this, micewere chronically exposed to cigarette smoke in order to mimic COPD and then infected withrespiratory viruses. The role of IL-20 cytokines was evaluated using IL-20Rb KO mice ortreatment with a blocking anti-IL-20Rb antibody during viral infection or a post-flu bacterialinfection.Thus, our data demonstrate that cigarette smoke exposure and viral infection havean additive effect on IL-20 cytokine expression. Interestingly, the IL-20Rb deficiency duringvirus-induced exacerbation of COPD mice, facilitates the preservation of the integrity of thepulmonary epithelial barrier, especially via the maintenance of the expression of the E-cadherin junction protein. During post-flu bacterial superinfection, these cytokines are notessential for the control of viral or bacterial replication although they are involved in thedevelopment of epithelial lesions in this context.All of the data acquired during this thesis helped to shed light on the deleterious roleof IL-20 cytokines in the pathophysiology of viral exacerbation of COPD; thus, designating thecytokine receptor IL-20 (IL-20Rb) as a potential therapeutic target during viral infections andtheir bacterial surinfections in the context of COPD.