• Langue : Français
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2022ULILS007
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 11/01/2022

Résumé en langue originale

Les tumeurs cérébrales primitives de haut grade représentent un enjeu de soins depremière importance. En effet, les plus fréquentes d’entre elles ; les glioblastomes (GBM) sont incurables. Leur médiane de survie est d’une quinzaine de mois lorsque les patients ont bénéficié d’une chirurgie d’exérèse optimale suivie des traitements adjuvants recommandés que sont la radiothérapie et la chimiothérapie. Malgré ces traitements, la récidive est la règle,et ce la plupart du temps à proximité de la cavité d’exérèse initiale. De nouvelles techniques ont vu le jour afin d’améliorer le contrôle local de la tumeur, citons l’implantation des pastilles de carmustine au sein de la cavité chirurgicale. Toutefois le bénéfice de ce type de thérapeutique complémentaire reste limité.C’est dans ce contexte que l’idée d’appliquer la thérapie photodynamique (PDT) aux GBM a émergé. Ce traitement repose sur la présence synchrone de trois éléments : une molécule photosensibilisante, de l’oxygène et l’illumination à une longueur d’onde spécifique déclenchant une cascade métabolique favorisant la mort des cellules gliales cancéreuses.Grâce au développement de photosensibilisant plus spécifique des cellules cancéreuses (PpIX 5-ALA), et notamment gliales, la thérapie photodynamique cérébrale apparaît comme une thérapie additionnelle prometteuse, ayant potentiellement un effet synergique avec les traitements adjuvants recommandés.Dans le cadre de GBM opérables, la PDT intracavitaire a pu être évaluée par notre équipe lors d’un essai clinique de phase I (INDYGO), démontrant sa sécurité d’usage et confirmant des résultats oncologiques encourageants. L’évaluation de la dose de lumière optimale permettant de traiter plus en profondeur reste à réaliser. Un essai de phase II(DOSYNDIGO) y est dédié et est en cours de période d’inclusion.Toutefois, certaines lésions de par leur topographie ne peuvent être opérées sans engendrer des déficits neurologiques permanents et péjoratifs pour le pronostic du patient.L’absence de chirurgie d’exérèse initiale grève d’autant plus le pronostic ultérieur de la maladie en réduisant la période de survie sans progression et survie globale. Dans le cas des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie d’exérèse, la PDT intracavitaire ne pouvait avoir lieu.C’est dans ce contexte que nous avons mené nos travaux de recherche en direction de la PDT interstitielle (iPDT). Ce traitement minimalement invasif consiste en l’introduction d’une ou plusieurs fibres optiques en conditions stéréotaxiques au sein de la tumeur ou à proximité immédiate afin de délivrer l’illumination requise sans réaliser de craniotomie ni de dissection du parenchyme cérébral. L’iPDT pourrait être indiqué pour les patients nouvellement diagnostiqués non opérables, mais aussi à la récidive. L’iPDT viendrait en complément des standards de soins, sans les modifier. Nous avons rapporté les données de la littérature concernant l’iPDT, puis nous avons proposé des données originales décrivant une procédure clinique standardisée basée sur un algorithme dosimétrique dédié, avant d’entrevoir un essai clinique de phase I.

Résumé traduit

High-grade primary brain tumors represent a major care issue. Indeed, the mostfrequent of these tumors, glioblastoma (GBM), have an appalling prognosis. Their mediansurvival is about 15 months when patients have undergone optimal excision surgery followedby the recommended adjuvant treatments of radiotherapy and chemotherapy. In spite of thesetreatments, recurrence is the rule, and most of the time close to the initial excision cavity. Newtechniques have been developed to improve local control of the tumor, such as the implantationof carmustine wafers in the surgical cavity. However, the benefit of this type of complementarytherapy is limited.It is in this context that the idea of applying photodynamic therapy (PDT) to GBM hasemerged. This treatment is based on the synchronous presence of three elements: aphotosensitizer molecule, oxygen and illumination at a specific wavelength triggering ametabolic cascade promoting the death of cancerous glial cells. Thanks to the development ofphotosensitizers specific to cancer cells (PpIX 5-ALA), especially glial cells, brain PDT appearsto be a promising additional therapy, potentially having a synergistic effect with gold-standardadjuvant treatments.In the context of operable GBM, intracavitary PDT has been evaluated by our team ina phase I clinical trial (INDYGO), demonstrating its safety and confirming encouragingoncological results. The evaluation of the optimal light dose for deeper treatment remains tobe done. A phase II trial (DOSYNDIGO) is dedicated to this and is currently in the inclusionperiod.However, some lesions, because of their topography, cannot be operated on withoutcausing permanent neurological deficits that are disabling for the patient prognosis. Theabsence of initial excisional surgery further compromises the prognosis of the disease byreducing the period of progression-free survival and total survival. In patients who could notbenefit from excisional surgery, this additional intra-cavity treatment could not take place. Thisis why we conducted our research work towards interstitial PDT. This involves introducing oneor more optical fibers under stereotactic conditions into the tumor or in its immediate vicinity inorder to deliver the required illumination without performing a craniotomy or dissecting thebrain parenchyma. This minimally invasive treatment represents a real opportunity for allpatients who cannot be operated on, either at the initial diagnosis of their GBM or at recurrence.This interstitial treatment would complement standard of care without modifying it. We reportedthe current data regarding iPDT available in the literature, then we proposed original data witha standardized clinical procedure based on a dedicated dosimetry algorithm, before lookingforward to a phase I clinical trial.