Note ABES Target-guided synthesis of metalloenzymes ligands with therapeutic applications Synthèses guidées par la cible de ligands de metalloenzymes à visée thérapeutique KTGS Ligand Métalloenzymes ERAP Système immunitaire LasB Résistance antimicrobienne Inhibiteur Sélectivité Metalloenzymes Ligand ERAP Immune system LasB Antimicrobial resistance Inhibitor Selectivity Métalloenzymes Enzymes à zinc Aminopeptidases Réticulum endoplasmique Système immunitaire Aminopeptidases Réticulum endoplasmique Système immunitaire La synthèse guidée par la cible de ligands protéiques est une stratégie innovante pour découvrir des composés bioactifs. En particulier, la Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) and the Dynamic Combinatorial Chemistry (DCC) ont permis, ces dernières années, de découvrir des ligands originaux pour des cibles thérapeutiques mal explorées, ce qui a permis de lancer des projets de découverte de médicaments. Ce projet de thèse vise à utiliser la KTGS pour découvrir, puis optimiser des ligands de deux classes de métalloenzymes que sont les aminopeptidases du réticulum endoplasmiques (ERAP) et l’élastase LasB de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Les ERAPs (1 et 2) participent au processus de maturation des antigènes. Ces enzymes clivent les précurseurs peptidiques en peptides antigéniques matures afin que ceux-ci disposent d’une taille optimale pour leur complexation au complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et ainsi initient ou non la réponse immunitaire adaptative. Les niveaux d’expression de ces protéases ainsi que des polymorphismes d’un seul nucléotide ont été associé au développement de cancers et de maladies auto-immunes. Ainsi, la modulation de ces enzymes permettrait de lutter contre les pathologies associées au système immunitaire. P. aeruginosa est une bactérie Gram negative dotée d’une virulence et d’une résistance aux antimicrobiens remarquable. Aujourd’hui, la résistance aux antibiotiques représente un enjeu de santé publique majeur et il y a un besoin urgent en nouvelles thérapeutiques. Afin de satisfaire ce besoin, de nouvelles stratégies sont apparues comme celle consistant à cibler la virulence des bactéries afin de « désarmer » celles-ci. LasB représente une cible thérapeutique de choix de par sa localisation extracellulaire et ses implications physiopathologiques (colonisation, invasion, évasion à la réponse immunitaire, formation de biofilm, etc.). Bien qu'il y ait un besoin médical évident non satisfait dans ces deux aires thérapeutiques, aucun modulateur des ERAPs ni de LasB n'a atteint le marché. Ainsi, l’utilisation de la stratégie KTGS suivie de phases d’optimisation nous ont permis d’identifier et optimiser de nouvelles familles de ligands de ces enzymes. Ces composés peuvent être considérés comme des leads prometteurs puisqu’ils présentent des affinités nanomolaires pour leurs cibles respectives, des profils de sélectivité et de toxicité ainsi que des propriétés physicochimiques remarquables. Target-guided synthesis of protein ligands is an innovative strategy to discover bioactive compounds. In particular, the Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) and the Dynamic Combinatorial Chemistry (DCC) have allowed, in recent years, the discovery of novel ligands for poorly explored therapeutic targets, which has enabled drug-discovery projects. This thesis project aims at using KTGS to discover and optimize ligands for two classes of metalloenzymes, namely endoplasmic reticulum aminopeptidases (ERAPs) and elastase LasB from the bacterium Pseudomonas aeruginosa. ERAPs (1 and 2) are involved in the process of antigen maturation. These enzymes cleave peptide precursors into mature antigenic peptides so that they have an optimal size for their complexation to the major histocompatibility complex of class I and thus initiate or not the adaptive immune response. The expression levels of these proteases as well as single nucleotide polymorphisms have been associated with the development of cancers and autoimmune diseases. Thus, the modulation of these enzymes would allow to fight against pathologies associated with the immune system. P. aeruginosa is a Gram-negative bacterium with remarkable virulence and antimicrobial resistance. Today, antibiotic resistance represents a major public health issue and there is an urgent need for new therapeutics. In order to meet this need, new strategies have emerged such as targeting the virulence of bacteria to "disarm" them. LasB represents a therapeutic target of choice due to its extracellular localization and its physiopathological implications (colonization, invasion, evasion of immune response, biofilm formation, etc.). Although there is a clear unmet medical need in these two therapeutic areas, no modulator of ERAPs or LasB has reached the market. Thus, the use of the KTGS strategy followed by optimization phases allowed us to identify and optimize new families of ligands for these enzymes. These compounds can be considered as promising lead compounds since they present nanomolar affinities for their respective targets, selectivity and toxicity profiles as well as remarkable physicochemical properties. Electronic Thesis or Dissertation Text Image en PDF 6492083 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2022/2022ULILS004.pdf https://theses.hal.science/tel-03931369 https://theses.hal.science/tel-03931369 https://theses.hal.science/tel-03931369 https://theses.fr/2022ULILS004/abes https://theses.hal.science/tel-03931369 https://theses.hal.science/tel-03931369 https://theses.hal.science/tel-03931369 Camberlein Virgyl 1993-08-04 FR 262061600 0904016823G 118367 https://theses.fr/2022ULILS004 2022ULILS004 https://doi.org/10.70675/fa1c3ae3zafb3z4b2az9095zfdc6239bc4fe 2022-01-10 Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique Université de Lille (2022-....) 259265152 Universität des Saarlandes MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 027456528 Doctorat Docteur es non oui Déprez-Poulain Rébecca MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 59997 113997124 Hirsch Anna MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 71934 234753773 Lebègue Nicolas MADS_PRESIDENT_DU_JURY 079577253 Engel Matthias MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 191915394 Seemann Myriam MADS_RAPPORTEUR_1 148363520 Ducho Christian MADS_RAPPORTEUR_2 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 446 Médicaments et Molécules pour agir sur les Systèmes Vivants (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 190929367 Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 531394 ddc:610 Universität des Saarlandes Déprez-Poulain Rébecca Hirsch Anna Lebègue Nicolas Engel Matthias Seemann Myriam Ducho Christian École doctorale Biologie-Santé (Lille) Médicaments et Molécules pour agir sur les Systèmes Vivants (Lille) Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 PDF 6492083