Titre original :

The role of acetate in macrophage`s response against Streptococcus pneumoniae

Titre traduit :

Rôle de l’acétate sur la réponse des macrophages suite à l'infection par Streptococcus pneumoniae

Mots-clés en français :
  • Infection
  • Immunologie
  • Streptococcus pneumoniae
  • Macrophages alveolaires

  • Infections à pneumocoque
  • Pneumocoque
  • Acétates
  • Macrophages -- Activation
  • Réponse immunitaire
  • Infections à pneumocoques
  • Streptococcus pneumoniae
  • Acétates
  • Macrophages alvéolaires
  • Activation des macrophages
  • Facteurs d'activation des macrophages
Mots-clés en anglais :
  • Infection
  • Immunology
  • Streptococcus pneumoniae
  • Alveolar macrophages

  • Langue : Anglais
  • Discipline : Immunologie
  • Identifiant : 2022ULILS001
  • Type de thèse : Doctorat
  • Date de soutenance : 28-01-2022

Résumé en langue originale

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des métabolites produits principalement par le microbiote intestinal. Ils jouent un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. L'acétate, le principal AGCC, est décrit pour disséminer dans l’organisme et réguler la fonction d’organes distaux tels que les poumons. Des travaux récents indiquent une fonction dans le contrôle des agents pathogènes, notamment d’origine bactérienne. Notre groupe a précédemment démontré que l'acétate augmente l’élimination de Streptococcus pneumoniae dans le cadre d'une infection secondaire post-virale. Cette protection est médiée par les macrophages alvéolaires, la première ligne de défense pulmonaire. Ainsi, notre objectif était d'évaluer l'effet de l'acétate sur l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires et d’identifier les mécanismes impliqués dans cette réponse. Nous montrons ici que la supplémentation en acétate dans l'eau de boisson module la sécrétion de protéines de défense par les cellules pulmonaires murines et conduit à une réduction de la charge de S. pneumoniae. Nous montrons par analyse transcriptomique (RNAseq) que l’acétate induit une signature spécifique de défense de l’hôte au sein des macrophages alvéolaires conditionnés en présence de S. pneumoniae. Cet effet s’accompagne par l’augmentation de l’activité bactéricide des macrophages mediée pour l'oxyde nitrique (NO). L’augmentation de NO induit par acétate dépendait de l'augmentation des niveaux d'IL-1β. De manière surprenante, la production d'IL-1β déclenchée par l'acétate est indépendante de son récepteur de surface (Free-Fatty Acid Receptor 2) et des enzymes responsables de son métabolisme (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). En contrepartie, l'acétate a modulé le profil glycolytique des macrophages induisant l’activation de HIF-1α, qui aboutit à la transcription de l’IL-1β. De plus, l'augmentation de la sécrétion de l’IL-1β déclenchée par l'acétate reposait sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme conduisant à l’élimination des bactéries par les macrophages alvéolaires traité avec l’acétate. L'acétate augmente la production et la sécrétion d'IL-1β selon un mécanisme dépendant de l'axe glycolyse/HIF-1α et de NLRP3, respectivement. Par conséquent, des niveaux plus élevés d'IL-1β conduit à une augmentation de la production de NO et une meilleure activité bactéricide des macrophages.

Résumé traduit

Short chain fatty acids (SCFAs) are metabolites produced mainly by the gut microbiota with a known role in immune regulation. Acetate, the major SCFA, is described to disseminate to distal organs such as the lungs. Moreover, the literature supports that acetate modulates inflammation and improves bacterial clearance. Our group has previously demonstrated that acetate improves Streptococcus pneumoniae clearance in the context of a secondary post-viral infection. This protection is mediated by alveolar macrophages, the first line of pulmonary immune defense. Thus, our aim was to evaluate the effect of acetate on the killing ability of alveolar macrophages and to delineate the mechanisms involved in this response. Here we show that acetate supplementation in drinking water modulated the secretion of host defense proteins by murine pulmonary cells and led to reduced S. pneumoniae loads in the lungs. To understand the mechanisms of bacterial clearance, alveolar macrophages were used. Transcriptomic analysis (RNAseq) revealed that acetate induced a specific signature of host defense in S. pneumoniae conditioned macrophages. This associates with the improved killing ability of acetate treated macrophages mediated by nitric oxide (NO) production. Increased NO concentration triggered by acetate was dependent on augmentation of IL-1β levels. Surprisingly, IL-1β production led by acetate was neither dependent on its cell surface receptor (Free-Fatty Acid Receptor 2), nor on the enzymes responsible for its metabolism (Acetyl-CoA Synthetase 1 and 2). Alternatively, acetate enhanced the glycolytic profile of macrophages resulting in greater HIF-1α activity which culminated in higher transcription of IL-1β. Moreover, the increased secretion of IL-1β triggered by acetate relied on NLRP3 inflammasome activation. In conclusion, we unravel a new mechanism of bacterial killing by acetate-activated macrophages. We show that acetate increased IL-1β production and secretion in a mechanism dependent on the axis glycolysis/HIF-1α and NLRP3, respectively. Consequently, higher levels of IL-1β resulted in augmented NO production and improved killing ability of alveolar macrophages.

  • Directeur(s) de thèse : Martins Teixeira, Mauro - Trottein, François
  • Président de jury : Foligné, Benoît
  • Membre(s) de jury : Thomaz Vieira, Angelica - Paget, Christophe
  • Rapporteur(s) : Aurelio Ramirez Vinolo, Marco - Niedergang, Florence
  • Laboratoire : Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
  • École doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

AUTEUR

  • Gomes Machado, Marina
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