• Langue : Français
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2021LILUS052
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 19/11/2021

Résumé en langue originale

L’homéostasie du muscle squelettique est assurée par sa remarquable aptitude à réguler différents paramètres physiologiques tels que ses fonctions métaboliques ou sa masse. La régulation de la masse musculaire représente un enjeu important pour l’organisme car une dérégulation de cette dernière impacte le métabolisme énergétique global ainsi que d’autres paramètres tels que la locomotion. Ce tissu présente également une capacité importante de régénération suite à des blessures causées par des exercices intensifs ou des myopathies. La régénération du muscle squelettique nécessite une interaction spatio-temporelle précise entre les cellules satellites (SC) et les cellules immunitaires, qui fournissent le microenvironnement optimal pour la prolifération et la différenciation des SCs.Les rythmes circadiens, générés par notre horloge biologique, contrôlent diverses fonctions physiologiques telles que le métabolisme et l’immunité. Ce système permet aux organismes d'anticiper des changements environnementaux prévisibles tels que l’alternance jour/nuit. Au niveau métabolique, il coordonne la mise en place des voies nécessaires au stockage des nutriments ou au contraire à la dépense énergétique. Concernant l’immunité, le rôle majeur de l’horloge est de réguler la circulation et la fonction des différentes cellules immunitaires afin de préparer ce système durant les phases de la journée où le risque d’infection est le plus élevé. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au rôle de l’horloge circadienne dans le contrôle de la masse du muscle squelettique mais également dans sa capacité régénérative. Le laboratoire a préalablement démontré un rôle majeur de Rev-erbα, un composant moléculaire de l’horloge circadienne, dans la fonction du muscle squelettique. En effet, ce récepteur nucléaire régule la capacité oxydative musculaire en contrôlant les processus de biogenèse mitochondriale et d’autophagie. Les résultats obtenus durant ma thèse mettent en évidence un rôle essentiel de Rev-erbα dans le contrôle de la masse musculaire. Précisément, une délétion globale de Rev-erbα chez la souris entraine une diminution de la masse musculaire associée à une augmentation de l’expression des gènes relatifs à l’atrophie musculaire. De façon intéressante, l’activation pharmacologique de ce récepteur permet de contrer l’atrophie musculaire induite par un traitement aux glucocorticoïdes.En parallèle, j’ai également mis en évidence le rôle de l’horloge biologique dans le processus de régénération musculaire. Nous avons montré que des perturbations environnementale et génétique de l'horloge ont un impact sur la régénération du muscle squelettique associé à une altération du recrutement des cellules immunitaires et principalement des cellules myéloïdes. En outre, l’utilisation de modèles génétiques d’altération de l’horloge dans les cellules myéloïdes a mis en évidence des défauts de régénération démontrant l’importance d’une horloge fonctionnelle au sein de cette population pour contrôler la réparation du muscle squelettique. Des analyses transcriptomiques nous ont permis de relier ce défaut de régénération à une expression perturbée de chimiokines, essentielles dans la communication entre les cellules immunitaires et les cellules satellites, pouvant être à l’origine du défaut de myogenèse observé dans nos modèles.Par ailleurs, nous nous sommes intéressés dans ce contexte de régénération musculaire à l’étude d’une population immunitaire nouvellement identifiée : les cellules lymphoïdes innées (ILCs). Ces cellules de l’immunité innée sont présentes essentiellement dans les tissus muqueux comme les poumons ou les intestins où elles assurent un rôle de sentinelle. Dans ce contexte, nous avons montré que les ILCs, et principalement les ILC2, étaient présentes dans le muscle squelettique après une blessure. De surcroît, nous avons mis en évidence que la délétion en ILC2 conduisait à un processus de régénération altéré.

Résumé traduit

Skeletal muscle homeostasis is ensured by its remarkable ability to control many of its physiological parameters such as its metabolic function or its mass according to the needs of the organism. Muscle mass regulation is essential for global health since its deregulation not only impacts overall energy metabolism but also other parameters such as locomotion. This tissue has an important capacity to regenerate following injuries caused by intensive exercises or myopathies. Skeletal muscle regeneration requires a well-orchestrated spatio-temporal interaction between satellite cells (SCs) and immune cells, which provides the optimal microenvironment for SC proliferation and differentiation.Circadian rhythms, generated by our biological clock, control various physiological functions such as metabolism and immunity. This ancestral system is present in all organisms allowing them to anticipate and optimize physiological functions to predictable daily changes. The clock integrates signals related to energy state and, in turn, regulates many metabolic pathways gating them to the most relevant time of the day. Concerning immunity, the major role of the clock is to coordinate leucocyte circulation and function allowing the body to anticipate phases of the day with higher risk of infections. In this context, we are interested in the role of the circadian clock in the control of skeletal muscle mass but also in its regenerative capacity. The role of Rev-erbα, a key component of the biological clock, has already been demonstrated in this tissue by our laboratory. Indeed, this nuclear receptor regulates muscle oxidative capacity by controlling mitochondrial biogenesis and autophagy. My thesis results highlight that Rev-erbα is also essential in the regulation of muscle mass. Specifically, global deletion of Rev-erbα leads to muscle mass decrease associated with increased expression of genes related to muscle atrophy. Interestingly, pharmacological activation of this receptor prevents muscle atrophy induced by glucocorticoid treatment.During my thesis, I also highlighted the role of the circadian clock in the control of muscle regeneration process. We have shown that environmental and genetic clock disruption lead to defective skeletal muscle regeneration associated with an alteration of immune cells recruitment, mainly myeloid cells. Furthermore, regenerative process defects observed in our myeloid cells-specific genetic clock disruption models bring out the importance of a functional clock in these cells to control skeletal muscle repair. Transcriptomic analyses allowed us to associate this regeneration defect to disturbed expression of chemokines essential in the communication between immune cells and satellite cells, which could elicit myogenesis alteration.In the context of muscle regeneration, we also investigated the role of a newly identified immune population: innate lymphoid cells (ILCs). This innate immune cells are located essentially in mucosal tissues such as lung or intestine where they ensure a sentinel function. We have shown that ILCs, and mainly ILC2, are present in skeletal muscle after injury. Interestingly, we have demonstrated that ILC2 depletion results in impaired regenerative process.