• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie en sciences du médicament et des autres produits de santé
• Identifiant : 2021LILUS049
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 27/01/2021

Résumé en langue originale

Le tabagisme est responsable de 8 millions de morts par an dans le monde. Le sevrage tabagique est actuellement la seule solution pour endiguer cette mortalité mais il est rendu difficile du fait de l’addiction à la nicotine. Depuis quelques années, de nouveaux dispositifs de délivrance de nicotine sont arrivés sur le marché : la cigarette électronique (e-cig) et le tabac chauffé. ien qu’ils soient généralement perçus comme des alternatives plus saines à la cigarette, leur impact précis sur la santé humaine reste à déterminer.Le premier objectif de cette thèse était d’analyser la composition chimique et la toxicité in vitro des émissions d’e-cig de différentes puissances (un modèle de deuxième génération et un modèle de troisième génération (Modbox) réglé à une puissance faible, Mb18W, ou forte, Mb30W) et du tabac chauffé et de les comparer à la fumée de cigarette. Nous avons pu montrer que le tabac chauffé génère beaucoup moins de composés carbonylés et de HAP que la cigarette, mais bien plus que l’e-cig, quel que soit le modèle. e manière concordante, l’exposition de cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2 ) cultivées à l’interface air-liquide aux émissions des différents dispositifs a permis de mettre en évidence que les émissions de tabac chauffé induisent une cytotoxicité réduite par rapport à la fumée de cigarette, mais bien plus élevée que les émissions d’e-cig. De plus, des expositions à 12 bouffées de tabac chauffé ou à 120 bouffées d’e-cig induisent un stress oxydant et la sécrétion de certaines cytokines pro-inflammatoires. Des effets similaires sont observés pour la fumée de cigarette mais seulement après 1 bouffée. e manière intéressante, en ce qui concerne l’e-cig, nous avons pu démontrer que la quantité de composés carbonylés émis et le stress oxydant augmentent avec la puissance du dispositif.Le deuxième objectif de mon projet doctoral consistait à évaluer sur un modèle murin la toxicité respiratoire sur le long terme des émissions d’e-cig de troisième génération. Des souris BALB/c ont été exposées exclusivement par voie nasale pendant 4 jours, 3 mois ou 6 mois aux aérosols de Mb18W ou de Mb30W, ou à la fumée de cigarette. Nos expérimentations in vivo ont montré que, d’une part, les émissions d’e-cig générées à 18 W et 30 W sont responsables de modifications épigénétiques induisant sur le long terme une hyper méthylation de l’ N et la dérégulation de certains mi RN à tous les temps d’exposition, mais que, d’autre part, seules celles générées à 30 W sont capables de provoquer des lésions oxydatives de l’ N, sans pour autant aboutir à des aberrations chromosomiques ou des mutations géniques. Les données transcriptomiques obtenues après 6 mois d’exposition aux aérosols d’e-cig ont mis en évidence la dérégulation de plusieurs voies de signalisation impliquées notamment dans la réponse inflammatoire, le stress oxydant et le métabolisme de composés carbonylés et, en particulier, des métabolites du propylène glycol. Cependant, le faible nombre de gènes impactés dans chacune de ces voies ne garantit pas que les dérégulations observées aient un réel impact biologique. Par comparaison, la fumée de cigarette a induit, dans les mêmes conditions d’exposition, la dérégulation d’un nombre plus important de voies de signalisation, notamment en lien avec l’inflammation et le métabolisme des H P, et impliquant chacune un nombre de gènes plus conséquent.Globalement, nos analyses chimiques et in vitro suggèrent que les émissions de tabac chauffé sont moins toxiques que la fumée de cigarette conventionnelle mais bien plus nocives que celles des e-cig, quelle que soit leur puissance. Par ailleurs, les expérimentations in vivo décrites dans ce travail n’ont pas permis de mettre en évidence une toxicité avérée des émissions d’e-cig sur le long terme [...]

Résumé traduit

Smoking is responsible for 8 million deaths a year worldwide. Currently, smoking cessation is the only solution to lower this mortality, but is made difficult by nicotine addiction. In recent years, new nicotine delivery devices have come onto the market: the electronic cigarette (e-cig) and heated tobacco. Although they are generally perceived as healthier alternatives to cigarettes, their precise impact on human health remains to be determined.The first objective of this thesis was to analyze the chemical composition and the in vitro toxicity of e-cig emissions of different powers (a second-generation model and a third-generation model (Modbox) set at low power, Mb18W, or high power, Mb30W) and heated tobacco emissions to compare them to cigarette smoke. We have been able to show that heated tobacco generates much less carbonyl compounds and PAHs than cigarettes, but much more than e-cig, regardless of the model. Consistently, the exposure of human bronchial epithelial cells (BEAS-2B) cultured at the air-liquid interface to the emissions from the different devices showed that heated tobacco emissions induced less cytotoxicity than cigarette smoke, but much more than e-cig emissions. In addition, exposures to 12 puffs of heated tobacco or 120 puffs of e-cig induce oxidative stress and the secretion of some pro-inflammatory cytokines. Similar effects were observed for cigarette smoke but only after one puff. Interestingly, for e-cig, we have demonstrated that the amount of carbonyl compounds emitted and induced oxidative stress increase with the power of the device.The second objective of this doctoral project was to evaluate on a mouse model the long-term respiratory toxicity of aerosols generated by a third-generation model of e-cig. BALB/c mice were nose-only exposed for 4 days, 3 months or 6 months to Mb18W or Mb30W emissions or to cigarette smoke. Our in vivo experiments have shown that, on the one hand, e-cig emissions generated at 18 W and 30 W were responsible for epigenetic modifications inducing long-term DNA hypermethylation and deregulation of certain miRNAs at all exposure times, but that, on the other hand, only those generated at 30 W were capable of causing oxidative DNA damage, without leading to chromosomal aberrations or gene mutations. Transcriptomic data obtained after 6 months of exposure to e-cig emissions have shown the deregulation of several signaling pathways involved, in particular, in the inflammatory response, oxidative stress and metabolism of carbonyl compounds and, in particular, of propylene glycol metabolites. However, the low number of genes impacted in each of these pathways does not guarantee that the observed deregulations have a real biological impact. By comparison, cigarette smoke induced, under the same exposure conditions, the deregulation of a greater number of signaling pathways, particularly in relation to inflammation and PAH metabolism, each involving a larger number of genes.Overall, our chemical and in vitro analyses suggest that heated tobacco emissions are less toxic than conventional cigarette smoke but much more harmful than those of e-cigs, regardless of their power. Moreover, the in vivo experiments described in this work did not reveal a proven long-term toxicity of e-cig emissions. However, a more in-depth study of our transcriptomic data and their comparison with future complementary results from histological analyses of exposed animals, their respiratory function and their pulmonary and systemic inflammatory response should allow us to confirm or invalidate this preliminary conclusion.