• Langue : Français
• Discipline : Pharmacologie
• Identifiant : 2021LILUS038
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 28/09/2021

Résumé en langue originale

La prise concomitante de benzodiazépines et d’alcool est fréquemment décrite, que ce soit lors de situationsaiguës ou au long cours. Une des préoccupations majeures liée à l’usage de ces substances est l’impact sur lamémoire, ces deux substances ayant en commun une facilitation de la transmission GABAergique, impliquéedans les processus mnésiques. Plusieurs études épidémiologiques ont suggéré un lien entre l’utilisationchronique de benzodiazépines et le développement de troubles cognitifs, mais ces données sont encorecontroversées. De même, l’effet sur la mémoire d’une prise conjointe de benzodiazépines/alcool, chronique ouaiguë, est peu connu. Dans ce contexte, l’étude de modèles animaux prend tout son sens pour surmonter leslimites des études cliniques (biais de confusion, déclaration, attrition, limites éthiques des études prospectives).L’objectif de cette thèse était d’évaluer l’impact sur la mémoire d’une intoxication aiguë et chronique auxbenzodiazépines et/ou à l'éthanol à partir de modèles murins.L’impact de la prise au long cours de diazépam (benzodiazépine à demi-vie longue) pendant 16 semaines surla mémoire a d’abord été évalué chez la souris mâle en prenant en compte des facteurs liés à l’âge (souris de 6et 12 mois) et à la posologie de diazépam administré (15mg/kg/j et 30mg/kg/j). L’évaluation a été réalisée àl’aide de tests comportementaux à huit semaines de traitement puis une semaine après l’arrêt. Malgré un impactdu diazépam sur la mémoire de travail pendant le traitement, l'absence d’altération rémanente dans lesdifférents types de mémoires évaluées suggère que le diazépam seul n'entraîne pas d'effets délétèresirréversibles. L’impact du diazépam associé à l’éthanol a ensuite été étudié chez des souris âgées de 12 mois enutilisant les mêmes tests comportementaux que dans l’étude précédente, associés à des données despectroscopie par résonance magnétique (SRM) permettant d’évaluer les niveaux de certains métabolitescérébraux dans l’hippocampe. Cette étude n’a pas mis en évidence d’effet additif des benzodiazépines et del’alcool sur la mémoire. Seule une altération de l’apprentissage au cours de la phase d’acquisition d’un testévaluant la mémoire de référence spatiale a été mise en évidence semblant affecter les groupes traités paréthanol par rapport au groupe contrôle, et plus particulièrement le groupe diazépam + éthanol. Une modificationdes métabolites a été constatée en cours de traitement, notamment chez les souris traitées par éthanol, sanseffet additif significatif et avec une réversibilité trois mois après arrêt du traitement.L’évaluation d’une intoxication aiguë a été réalisée chez le rat mâle adulte. Tout d’abord, l’évolution desmétabolites cérébraux après intoxication à l’éthanol a été évaluée dans le cortex préfrontal en utilisant la SRM.Une évolution dose dépendante des métabolites préfrontaux a été mise en évidence, avec une diminution desniveaux de GABA après une intoxication à 1g/kg d’éthanol et une diminution des niveaux de choline après uneintoxication à 2g/kg d’éthanol. L’effet additif d’une intoxication aiguë à l’éthanol et ou aux benzodiazépines, à lafois au décours mais également à distance de la prise, a ensuite été évalué en utilisant des données de SRMhippocampiques et en les couplant à des données comportementales. Si cette étude a bien mis en évidence uneimprégnation éthylique hippocampique au décours immédiat de l’intoxication et un niveau de GABA et deglutamate abaissés 4 semaines après dans le groupe éthanol seul, elle n’a pas montré d’effet additif de ces deuxsubstances au niveau comportemental ou spectroscopique lors de l’évaluation à distance.Au total, ce travail n’a pas permis de démontrer un effet additif de l’éthanol et du diazépam sur lesdifférentes mémoires évaluées. Cependant, l’hypothèse d’un tel effet additif ne peut être écartée au vu desmodifications comportementales et spectroscopiques induites par ces substances dans notre étude.

Résumé traduit

The concomitant use of benzodiazepines and alcohol is frequently described, whether in acute or long-termsituations. One of the major concerns related to the use of these substances is the impact on memory, as bothsubstances have in common a facilitation of GABAergic transmission, involved in memory processes. Severalepidemiological studies have suggested a link between chronic benzodiazepine use and the development ofcognitive disorders, but these data are still controversial. Similarly, little is known about the effect on memory ofchronic or acute benzodiazepine/alcohol co-administration. In this context, the study of animal models makessense to overcome the limitations of clinical studies (confounding bias, reporting, attrition, ethical limitations ofprospective studies). The objective of this thesis was to evaluate the impact on memory of acute and chronicintoxication with benzodiazepines and/or ethanol using mouse models.The impact of long-term administration of diazepam (long half-life benzodiazepine) for 16 weeks on memorywas first evaluated in male mice considering factors related to age (6- and 12-months old mice) and the dosageof diazepam administered (15 mg/kg/d and 30 mg/kg/d). The evaluation was performed using behavioral testsat eight weeks of treatment and one week after discontinuation. Despite an impact of diazepam on workingmemory during treatment, the absence of persistent impairment in the different types of memory assessedsuggests that diazepam alone does not cause irreversible deleterious effects. The impact of diazepam combinedwith ethanol was then studied in 12-month-old mice using the same behavioral tests as in the previous study,combined with magnetic resonance spectroscopy (MRS) data to assess levels of certain brain metabolites in thehippocampus. This study did not show an additive effect of benzodiazepines and alcohol on memory. Only animpairment of learning during the acquisition phase of a test evaluating spatial reference memory wasdemonstrated, which seemed to affect the ethanol-treated groups compared to the control group, and moreparticularly the diazepam + ethanol group. A change in metabolites was observed during treatment, particularlyin the ethanol-treated mice, without significant additive effect and with reversibility three months after cessationof treatment.The evaluation of acute intoxication was performed in adult male rats. First, the evolution of brainmetabolites after ethanol intoxication was assessed in the prefrontal cortex using MRS. A dose-dependentevolution of prefrontal metabolites was demonstrated, with a decrease in GABA levels after 1g/kg ethanolintoxication and a decrease in choline levels after 2g/kg ethanol intoxication. The additive effect of acute ethanoland/or benzodiazepine intoxication, both during and at a distance from the intake, was then evaluated usinghippocampal MRS data and coupling them to behavioral data. Although this study showed a hippocampal ethylimpregnation immediately after intoxication and a lowered level of GABA and glutamate 4 weeks later in theethanol alone group, it did not show an additive effect of these two substances at the behavioral or spectroscopiclevel during the remote evaluation.In total, this work did not demonstrate an additive effect of ethanol and diazepam on the different memoriesevaluated. However, the hypothesis of such an additive effect cannot be ruled out in view of the behavioral andspectroscopic changes induced by these substances in our study.