• Langue : Français
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2021LILUS032
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 13/12/2021

Résumé en langue originale

INTRODUCTION : L’anoxie périnatale reste fréquente et peut se compliquer d’une encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI), représentant un enjeu de santé publique majeur. Le pronostic des EAI modérées et sévères est amélioré par l’hypothermie thérapeutique (HT) débutée avant 6 heures de vie. L’EEG permet d’évaluer précocement la sévérité de l’EAI mais son interprétation nécessite une expertise qui n’est pas toujours disponible.A partir de l’analyse quantitative des EEG néonataux enregistrés en phase de latence post-anoxique, l’objectif de ce travail est de développer un outil de classification automatique de la sévérité des EEG permettant de discriminer précocement les nouveau-nés nécessitant un traitement par HT. Ce modèle sera également testé sur des EEG enregistrés après H6 sous HT. Enfin, les marqueurs quantitatifs EEG (qEEG) seront utilisés pour étudier la réponse cérébrale foetale directe à une anoxie aiguë expérimentale chez le foetus de brebis.METHODES : 150 EEG, enregistrés dans les 6 premières heures de vie après une anoxie périnatale, ont été gradés visuellement en 3 groupes de sévérité selon la classification française et quantifiés à l’aide de 6 marqueurs qEEG mesurant l’amplitude, la continuité et le contenu fréquentiel du signal. Les variables qEEG décrivant au mieux les groupes de sévérité ont été combinées dans des algorithmes d’apprentissage automatique. Différents modèles étaient entraînés à classer la sévérité EEG d’une cohorte de développement (n=90) puis testés sur une cohorte de validation (n=60). Le modèle le plus performant était également entraîné à prédire l’évolution clinique à 1 an puis étudié sur 271 tracés enregistrés après H6 chez des nouveau-nés sous HT.Les mêmes marqueurs qEEG ont été utilisés dans un modèle expérimental de foetus de brebis pour étudier l'activité cérébrale normale in utero chez 7 témoins et la réponse cérébrale foetale à une anoxie aiguë provoquée par des occlusions de cordon ombilical répétées chez 9 autres foetus.RESULTATS : Les variables qEEG discriminaient significativement les 3 groupes de sévérité EEG visuels, ainsi que l’évolution clinique favorable ou défavorable des enfants à l’âge de 1 an. Le modèle de classification automatique le plus efficace était basé sur un algorithme de SVM qui classait correctement 80% des tracés par rapport aux groupes de sévérité visuels et 94% par rapport à l’évolution clinique. 67% des tracés enregistrés après H6 étaient bien classés par ce modèle selon leur groupe de sévérité.Nous avons ensuite développé une nouvelle technique d’acquisition EEG chez le foetus de brebis. La réponse foetale cérébrale à l’anoxie aiguë était caractérisée par une suppression du signal per-occlusion qui semble adaptative, et une altération globale progressive du signal avec la sévérité de l’anoxie qui refléterait la défaillance des mécanismes d’adaptation. La diminution de la SEF lors des occlusions sévères était corrélée à la survenue de lésions cérébrales.CONCLUSION : L’utilisation de marqueurs qEEG pertinents cliniquement et disponibles en routine, a permis de décrire quantitativement la sévérité des tracés et de développer un modèle de classification automatique des EEG efficace dès la phase de latence post-anoxique pour discriminer les nouveau-nés nécessitant un traitement par HT. Ce modèle peut également être utilisé chez les enfants mis en HT pour évaluer automatiquement l’évolution des tracés et donc le pronostic à plus long terme. Il peut servir à l’implémentation d’un outil d’évaluation automatique de la sévérité de l’EAI utilisable au lit du malade comme aide clinique pour les décisions thérapeutiques des premiers jours de vie.L’utilisation de ces marqueurs qEEG a également permis de repérer des marqueurs prénataux potentiellement prédictifs des lésions anoxo-ischémiques cérébrales. Ces marqueurs pourront être utilisés pour le développement de nouveaux moyens de détection précoce et de prévention de l’EAI néonatale.

Résumé traduit

INTRODUCTION: Perinatal anoxia remains common and can lead to hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), representing a major public health issue. The prognosis of moderate and severe HIE is improved by therapeutic hypothermia (TH) started within 6 hours of life. EEG allows early assessment of HIE severity but its interpretation requires expertise that is not always available.Based on quantitative analysis of neonatal EEGs recorded in the latent phase after anoxia, we aimed to develop a clinical tool for automatic classification of EEG severity and early discrimination of neonates requiring TH. This model will also be tested on EEGs recorded after H6 under TH. Finally, quantitative EEG markers (qEEG) will be used to study the direct fetal brain response to experimental acute anoxia in the fetal sheep.METHODS: 150 EEGs recorded within 6 hours of life after perinatal anoxia were visually graded into 3 severity groups according to the French Classification and quantified using 6 qEEG markers measuring signal amplitude, continuity and frequency content. The qEEG variables that best described the severity groups were combined in machine learning algorithms. Different models were trained on a development cohort (n=90) to classify the EEG severity and then tested on a validation cohort (n=60). The most effective model was also trained to predict clinical outcome at 1 year. This model was then studied on 271 EEGs recorded between H12 and H72 in neonates treated with HT.The same qEEG markers were used in an experimental fetal sheep model to study the normal brain activity in 7 controls and the fetal brain response to acute anoxia induced by repeated umbilical cord occlusions in 9 other fetuses.RESULTS: The qEEG variables significantly discriminated the 3 visual EEG severity groups, as well as between poor or good clinical outcome at 1 year of age. The most effective automatic classification model was based on a SVM algorithm with an accuracy of 80% for EEG severity groups and 94% for clinical outcome.When the model was applied to “TH” EEG recorded after H6, the accuracy was 67% for EEG severity groups.In the experimental part, we developed a new method for in utero EEG acquisition in the fetal sheep. The fetal brain response to acute anoxia was characterized by the suppression of EEG activity during occlusion which would correspond to a neuroprotective adaptive mechanism, and a progressive global alteration of the signal with the severity of the occlusions, which would rather reflect ischemic cerebral repercussion in relation to the failure of cardiovascular adaptation mechanisms. The decrease in SEF during severe occlusions was significantly correlated with neuronal lost.CONCLUSION: The use of clinically relevant qEEG markers allowed to quantitatively describe the severity of post-anoxic neonatal EEGs according to the French classification and to develop an automatic EEG classification model effective in the post-anoxic latent phase to discriminate neonates requiring TH. This model can also be used in neonates treated by TH to automatically assess the evolution of the EEG and thus the long term prognosis. This model can be used to implement a clinical tool for automatic assessment of HIE severity that can assist medical decisions in the first days of life, particularly for TH indication.These qEEG markers reflected the fetal cerebral response to acute anoxia and may represent prenatal markers predictive of cerebral hypoxic-ischemic lesions. In the future, these markers may be used to develop new methods for early detection and prevention of neonatal HIE.