• Langue : Français
• Discipline : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Identifiant : 2021LILUS010
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 16/06/2021

Résumé en langue originale

De nos jours, les pathologies cardiovasculaires représentent un enjeu de santé publique majeur dans les pays développés. Particulièrement, le remodelage ventriculaire gauche touche 30% des patients suite à un infarctus du myocarde et peut mener à terme à une insuffisance cardiaque. Le remodelage et l’insuffisance cardiaque sont associés au développement d’un stress oxydant, participant aux modifications structurales et fonctionnelles du coeur. L’objectif de ma thèse consistait en l’étude des modifications post-traductionnelles de la protéine anti-oxydante mitochondriale superoxyde dismutase 2 (SOD2), et plus particulièrement de son inactivation par acétylation, dans le contexte des pathologies cardiovasculaires.J’ai montré que l’inactivation de SOD2 par acétylation de la lysine 68 favorise le stress oxydant et la dysfonction mitochondriale. Parmi les différents isoformes SIRT, la protéine mitochondriale SIRT3 a été identifiée comme responsable de l’activation de SOD2 par désacétylation, tandis que la protéine acetyl transferase P300 serait impliquée dans la régulation transcriptionnelle de SOD2. J’ai également montré que la protéine SIRT3 protège les cardiomyocytes du stress oxydant et de l’hypertrophie induite par stimulation à l’isoprénaline en activant la protéine SOD2. Ces données m’ont permis d’identifier la protéine SOD2 comme cible moléculaire potentielle dans les stratégies thérapeutiques anti-oxydantes.J’ai donc étudié l’impact des anti-oxydants MitoQuinone (MitoQ, antioxydant mitochondrial) et EUK 134 (mimétique des SOD) sur les cardiomyocytes et montré les effets protecteurs de la MitoQ et du EUK 134 sur le stress oxydant et l’hypertrophie. Cependant, la MitoQ entraîne des dysfonctions mitochondriales et un arrêt de la mitophagie délétères pour les cardiomyocytes, contrairement au EUK 134 qui permet de restaurer la fonction mitochondriale en maintenant l’équilibre de la mitophagie. Ces données mettent en évidence le rôle primordial du métabolisme mitochondrial dans le développement des thérapies anti-oxydantes.

Résumé traduit

Nowadays, cardiovascular diseases remain a main public health issue in developed countries. Especially, left ventricular remodeling concerns 30% of patients after myocardial infarction and can lead to heart failure. Left ventricular remodeling and heart failure are associated with oxidative stress, contributing to structural and functional modifications of the heart. The aim of my PhD thesis was to study post-translational modifications of the mitochondrial anti-oxidant enzyme superoxide dismutase 2 (SOD2), especially its acetylation that inactivates it, in the pathophysiological context of cardiovascular diseases.I showed that cardiac SOD2 is inactivated by acetylation on lysin 68, contributing to mitochondrial oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Among SIRT isoforms, the mitochondrial protein SIRT3 was identified as responsible for SOD2 deacetylation and subsequent activation, whereas protein acetyl transferase P300 could be involved in SOD2 transcriptional regulation. I also showed that SIRT3-mediated SOD2 activation protects cardiomyocytes from isoproterenol-induced oxidative stress and hypertrophy. These data allowed us to identify SOD2 as a potential molecular target in anti-oxidant therapeutic strategies.I then studied the impact of anti-oxidant molecules MitoQuinone (MitoQ, mitochondrial anti-oxidant) and EUK 134 (SOD mimetic) on cardiomyocytes. I showed that MitoQ and EUK 134 had protective effect on cardiac oxidative stress and hypertrophy. However, MitoQ is associated with mitochondrial dysfunctions and altered mitophagy in cardiomyocytes, contrary to EUK 134 that restore mitochondrial function and maintains mitophagy balance. These data highlight the key role of mitochondrial metabolism in development of anti-oxidant therapeutics.