• Langue : Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2020LILUS103
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/09/2020

Résumé en langue originale

Les déficits congénitaux de la glycosylation (CDG) sont un groupe de maladies génétiques rares, résultant d’altérations dans le processus de biosynthèse des glycannes. En 2012, un nouveau sous-type de CDG de type II, le TMEM165-CDG, conséquence de mutations dans le gène codant pour la protéine transmembranaire TMEM165 est découvert. Cette protéine est localisée au niveau de l’appareil de Golgi et serait le principal transporteur de manganèse dans l’appareil de Golgi. Nous savons désormais que le défaut de glycosylation du TMEM165-CDG est due à une altération de l’homéostasie du manganèse et que ce défaut peut être restauré par une supplémentation en cet ion. De façon intéressante, de fortes concentrations en manganèse entrainent la dégradation de TMEM165 au niveau des lysosomes.Au cours de mon doctorat, nous avons identifiés les acides aminés de TMEM165 responsables de sa fonction dans la glycosylation et sa sensibilité au manganèse, essentiellement deux séquences « signature » de la famille UPF0016. Nous avons également démontré pour la première fois que TMEM165 avait un lien fonctionnel avec la protéine SPCA1, une pompe calcium/manganèse golgienne. Une absence de SPCA1 engage TMEM165 dans la voie de la dégradation lysosomale.

Résumé traduit

Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) are a group of rare genetic diseases affecting the process of glycans biosynthesis. In 2012, a new subtype of CDG type II was discovered, TMEM165-CDG, resulting from mutations in the gene encoding TMEM165, a transmembrane protein. This protein is localized in the Golgi apparatus and might be the major Golgi manganese importer. The glycosylation defect observed in TMEM165-CDG results of a lack of manganese in this compartment, that is restored by manganese supplementation. Interestingly, high manganese concentrations lead to the degradation of TMEM165 in the lysosomes.During my PhD, we have identified the amino acids of TMEM165 implied in the function in glycosylation and its manganese sensitivity, essentially the two signature motifs of the UPF0016 family. We also demonstrated the first evidence of a functional link between TMEM165 and SPCA1, a Golgi calcium/manganese pump. The absence of SPCA1 targets TMEM165 to the lysosomes for degradation.