• Langue : Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2020LILUS100
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 23/01/2020

Résumé en langue originale

Le ganglioside GD2, ré-exprimé dans les cancers d’origine neuro-ectodermique, a été caractérisé comme un antigène oncofetal constituant une cible pour l’immunothérapie. L’anticorps anti-GD2 dinutuximab (Unitixin, TM) a récemment obtenu l’agrément de la Food Drug Administration et de l’Agence Européenne du Médicament pour le traitement des neuroblastomes pédiatriques. Cependant, l’utilisation de cet anticorps se heurte à de forts problèmes de toxicité due à l’expression du GD2 dans les nerfs périphériques sains. La forme O-acétylée du GD2 (OAcGD2) n’est exprimé que dans les tissus cancéreux représentant ainsi une cible thérapeutique moins toxique que le GD2. Les activités de la société OGD2 Pharma, partenaire de ce projet, sont axées sur le développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre le GD2 O-acetylé. L’anticorps développé cible spécifiquement au GD2 O-acetylé sans réaction croisée avec GD2. Dans le cancer du sein, les gangliosides complexes, notamment le GD2 et sa forme O-acetylé sont ré-exprimés. Cette expression est corrélée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein. L’objectif principale de ma thèse est d’identifier les mécanismes moléculaires régissant l’O-acétylation du GD2 dans le cancer du sein afin de mettre en évidence l’intérêt thérapeutique et diagnostique du ciblage de cet antigène.

Résumé traduit

O-Acetylated GD2 (OAcGD2) ganglioside is neo-expressed in neuroectodermal derived tumors as neuroblastoma and breast cancer. This oncofetal marker is an essential target for immunotherapy. Dinutuximab (Unitixin TM), a therapeutic antibody targeting GD2 has recently obtained Food Drug Administration and European Medicines Agency approval for neuroblastoma treatment. Nevertheless, Dinutuximab causes toxicity due to the expression of GD2 on peripheral nerve fibers. In that way, targeting OAcGD2 seems more beneficial because of absence of this antigen in normal tissues. The activities of OGD2 Pharma Company, partner of this project, are focused on therapeutic antibody development against OAcGD2. OGD2 Pharma developed an antibody specifically targeting OAcGD2 with no cross reaction with GD2. Absent from the normal mammary gland, complex gangliosides especially GD2 and its O-acetylated form have been detected in breast cancer. This expression is correlated with poor patient outcome. The aim of this thesis project was to decipher the molecular mechanisms of OAcGD2 biosynthesis, expression and its role in breast cancer, in order to highlight the therapeutic and diagnostic value of targeting OAcGD2 in breast cancer.