• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences du médicament et des autres produits de santé
• Identifiant : 2020LILUS035
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 14/12/2020

Résumé en langue originale

Les comprimés matriciels hydrophiles sont fréquemment utilisés pour contrôler la libération d’actif dans les formes galéniques à usage oral. Les amidons représentent un choix intéressant pour cette application. En effet, ce sont des matériaux biocompatibles, biodégradables et disponibles à partir de différentes sources végétales. En plus des amidons natifs, les amidons modifiés (AM) ont été beaucoup étudiés pour la formulation des comprimés matriciels à libération prolongée. Les modifications physico-chimiques peuvent être ajustées de manière à correspondre aux propriétés souhaitées pour une application pharmaceutique spécifique. De nombreux scientifiques ont rapportés l'utilisation de ces amidons pour les comprimés à libération contrôlée. Ils ont obtenu des résultats prometteurs montrant la capacité de ces excipients à retarder la libération d’actif dans. Cependant, la plupart des amidons utilisés dans ces études sont généralement produits à l'échelle laboratoire, et peuvent donc présenter des propriétés différentes des AM produits à l’échelle industrielle. Par conséquent, il pourrait être très difficile de transposer la production de ces amidons à l’échelle industrielle sans altérer leurs propriétés caractéristiques. L'objectif principal de ce travail était d'identifier un nouvel excipient à base d'amidon pour contrôler la libération d’actif à partir de comprimés. Ainsi, dans un premier temps, un grand criblage a permis d'étudier différents types d'amidons pour préparer des comprimés de diprohylline par compression directe. L'impact de l'origine botanique des amidons, de la méthode de pré-gélatinisation, du degré et de la nature de réticulation, ainsi que la substitution chimique ont été étudiées et les cinétiques de libération d’actif ont été mesurées. Pour avoir une meilleure compréhension de ces résultats, l’analyse de texture de l’hydrogel formé au contact du milieu de libération, la microscopie optique et électronique à balayage (MEB) ainsi que l’analyse par diffraction des rayons X ont été réalisées. De plus, un « test rapide » a été mis en place pour évaluer le potentiel d'un d'amidon donné à prolonger libération d’actif. Les résultats obtenus sur l'importance du type d'amidon et leur impact sur les cinétiques de libération d’actif des comprimés matriciels peuvent aider à mieux assimiler et optimiser ces systèmes avancés d'administration de médicaments. Dans une deuxième partie, le potentiel du (PREGEFLO® PI10) a été évalué comme agent matriciel pour les comprimés à libération prolongée. Pour ce faire, différents types de comprimés chargés d’actifs ayant une solubilité différente ont été préparés par compression directe. La robustesse de cette matrice a été étudiée dans des milieux de libération très variés. Plusieurs appareils de dissolution ont été utilisés séparément ou combinés avec d'autres machines pour simuler le stress hydrodynamique subi par les comprimés lors de leur passage à travers le tractus gastro-intestinal. Les résultats obtenus ont montré que les profils de libération d’actif à partir du PREGEFLO® PI10 n'étaient pas affectés par toutes les conditions étudiées. Ainsi, le PREGEFLO® PI10 se positionne comme un bon candidat comme polymère de libération prolongée pour la voie orale. Enfin, pour caractériser la distribution d’actif au sein du système matriciel, en particulier dans les régions «sèches» et gonflés après dissolution du comprimé, et examiner comment les distributions spatiales changent au cours du temps, l'imagerie Raman, la MEB, la spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDX) et la cristallographie aux rayons X ont été utilisées sur des comprimés avant et après exposition au tampon. Les cartographies Raman ont confirmé que l’actif est bien piégé dans le noyau du comprimé «sec». Ces observations ont mis en évidence la différence de morphologie entre la région centrale « sèche » et la région dans laquelle la matrice du comprimé a subi un gonflement important.

Résumé traduit

Hydrophilic matrix tablets are frequently used to control the drug release from oral dosage forms. Starch-based polymers are interesting matrix former in this respect, due to their biocompatibility, biodegradability, and availability from different plant sources. In addition to native starches, modified starches have been frequently used with various physiochemical modifications, which could be tailored to provide desired properties for a specific pharmaceutical application. Many scientists have reported the use of modified starches as matrix formers for oral controlled release tablets. Numerous starch-based extended release polymers have successfully retarded drug releases. However, most of the starch batches used in those studies are generally produced at a laboratory scale and may therefore present different properties compared to modified starches obtained with industrial scale. Hence, it could be very difficult to scale up the production of these excipients without changing their key features. The major goal of this work was to identify a new excipient, based on starch to control the drug release from direct compressible matrix tablets. Therefore, in a first instance, a large screening allowed to study different types of starches to prepare diprophylline matrix tablets. The effect of the botanical origin of starches, the type of pre-gelatinization method as well as of the degree and type of cross-linking and chemical substitution have been investigated, and the resulting drug release rates from diprophylline-loaded matrix tablets were measured. For a better understanding of these results, texture analysis of the gel-layer, created upon contact with the release medium, optical and scanning electron microscopy (SEM) as well as X- ray powder diffraction analysis were applied. Moreover, a “quick test” has been proposed to evaluate the potential of a particular type of starch to sustain the drug release rate. The obtained results on the importance of the starch type and their influence on the resulting drug release rates from matrix tablets can help for a better understanding and optimization of this type of advanced drug delivery systems. In a second phase, the potential of (PREGEFLO® PI10), has been evaluated as a matrix former for controlled release tablets. Hence, various types of matrix tablets loaded with drugs having different solubility were prepared by direct compression. The robustness of this cross-linked pregelatinized potato starch matrix was investigated in a variety of release media. In addition to that, several types of experimental USP apparatuses were used separately or combined with other devices to simulate the mechanical stress the tablets are exposed to during transpassage of the gastrointestinal tract. The obtained results showed that the drug release rates from PREGEFLO® PI10 matrix were not impacted by all the conditions studied. Therefore, the explored starch excipient offers an interesting potential as matrix former in controlled release tablets. Finally, to characterize the drug distribution throughout the matrix system, in particular in the “dry” and swollen tablet regions after hydration and the way the spatial distribution patterns change with time, the tablets were investigated using Raman imaging, SEM and Energy Dispersive X-ray Spectroscopy (EDX) before and after exposure to phosphate buffer. The Raman images confirmed that the drug is effectively trapped within the “dry” tablet core. The internal structure of the vacuum-dried tablets was visualized using SEM analysis. These observations highlighted the difference in the morphology between the “dry” core region and the region in which the tablet matrix underwent substantial swelling. The polysaccharide formed a continuous hydrogel in which the drug dissolved. SEM and EDX images have rendered visible the interface “dry “core-swollen gel and the spatial distribution of the drug in both regions. The diprophylline content is predictably much highe