Titre original :

Vers une meilleure compréhension de la maladie du foie liée à l'alcool et des facteurs influençant sa progression : approche de modélisation

Titre traduit :

Towards a better understanding of alcohol-related liver disease and the factors influencing its progression : a modeling approach

Mots-clés en français :
  • Modèle de Markov et méthode de rétrocalcul
  • Maladie du foie liée à l'alcool : incidence et prévalence
  • Stéatopathie métabolique
  • Facteurs de risque de progression de la fibrose
  • Complications de la cirrhose (décompensation et carcinome hépatocellulaire)

  • Foie -- Maladies
  • Alcoolisme -- Complications hépatiques
  • Stéatose hépatique
  • Cirrhose hépatique
  • Syndrome métabolique
  • Markov, Processus de
  • Maladies alcooliques du foie
  • Facteurs de risque
  • Stéatose hépatique alcoolique
  • Cirrhose alcoolique
  • Syndrome métabolique X
  • Modèles théoriques
Mots-clés en anglais :
  • Markov model and back-calculation method
  • Alcohol-related liver disease
  • Non-alcoholic liver fatty disease
  • Risk factors of fibrosis progression
  • Complications of cirrhosis (decompensation and hepatocellular carcinoma)

  • Langue : Français
  • Discipline : Santé publique, environnement et société
  • Identifiant : 2020LILUS029
  • Type de thèse : Doctorat
  • Date de soutenance : 02/12/2020

Résumé en langue originale

En France, la consommation excessive d’alcool est la première cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC), devant les hépatites virales et le syndrome métabolique. En 2016, on recense près de 10 500 décès par cirrhose ou CHC, et ce malgré une diminution significative de la consommation per capita d’alcool depuis 1960 (26L en 1960, 11,7L en 2017).Les personnes consommant de l’alcool ont un risque de développer une maladie du foie liée à l’alcool (MFLA). Elle évolue du stade initial de stéatose vers des stades plus avancés de fibrose et de cirrhose, pouvant se compliquer d’une décompensation ou d’un CHC. Avant l’apparition des complications, la MFLA est une pathologie asymptomatique et nombre de patients sont diagnostiqués tardivement, ce qui a des conséquences sur leur pronostic vital.Mettre en place des actions précoces auprès des consommateurs excessifs d’alcool pourrait permettre de réduire la morbi-mortalité hépatique par l’évitement ou le diagnostic plus précoce des complications. L’évaluation du bénéfice éventuel de telles actions de santé publique nécessite d’une part de connaitre les différentes étapes conduisant au développement des complications et d’autre part l’impact des facteurs de risque sur la progression ; ce afin de pouvoir déterminer les populations à cibler. Parmi les facteurs de risque identifiés, le syndrome métabolique joue un rôle important. Ainsi pour comprendre les mécanismes d’évolution de la MFLA, il est nécessaire d’étudier en parallèle ceux conduisant à la stéatopathie métabolique.L’histoire naturelle de la MFLA est encore mal décrite, notamment pour les stades précédant la cirrhose. La modélisation mathématique offre un cadre conceptuel qui permet de remédier aux problèmes éthiques que poserait une étude de terrain sur l’évolution de la MFLA.Ce travail a pour objectif principal de reconstruire mathématiquement l’histoire naturelle de la MFLA et de prédire la morbi-mortalité associée. Les objectifs secondaires sont d’estimer l’incidence de cette pathologie et d’identifier la population à risque. Pour cela, nous avons développé un modèle de Markov qui simule la trajectoire de cohortes d’individus à partir du moment où ils débutent une consommation d’alcool à risque jusqu’à leur décès. Il intègre les principaux facteurs de risque décrits comme associés à la progression de la MFLA dans la littérature (sexe, âge, surpoids et obésité, quantité d’alcool, polymorphisme génétique). Les paramètres inconnus de progression sont estimés par une méthode de rétrocalcul.Trois étapes ont été nécessaires pour alimenter et calibrer ce modèle : 1) caractériser la mortalité par cirrhose décompensée et par CHC liée à la consommation d’alcool ou au syndrome métabolique à partir des données fournies par Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information ; 2) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’hospitalisation de consommateurs excessifs pour estimer la progression de la fibrose; 3) mettre en place un modèle de Markov sur des données d’enquêtes réalisées en population générale française pour estimer le processus d’entrée dans une consommation à risque d’alcool ou de l’apparition du surpoids et de l’obésité.En conclusion, ce travail est le premier à caractériser la progression de la MFLA en population générale française. Il s’appuie sur des données épidémiologiques robustes auxquelles un éclairage nouveau est apporté. Les outils développés pourraient servir à tester l’impact de politiques de santé publique qui pourraient être mises en oeuvre auprès des populations les plus susceptibles de développer des lésions hépatiques.

Résumé traduit

In France, excessive alcohol consumption is the leading cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), ahead of viral hepatitis and metabolic syndrome. In 2016, there were nearly 10,500 deaths by cirrhosis or HCC, despite a significant decrease in per capita alcohol consumption since 1960 (26L in 1960, 11.7L in 2017).Alcohol drinkers are at risk of developing alcohol-related liver disease (ALD). It progresses from the initial stage of steatosis to more advanced stages of fibrosis and cirrhosis, which may lead to complications: decompensation and HCC. ALD is an asymptomatic disease prior to the onset of complications, and many patients are diagnosed late with life-threatening consequences.Implementing early actions targeting excessive alcohol drinkers could help to reduce liver morbidity and mortality through the avoidance or earlier diagnosis of complications. The evaluation of the possible benefit of such public health actions requires, on the one hand, knowledge of the different stages leading to the development of complications and, on the other hand, knowledge of the impact of risk factors on progression, in order to be able to determine the populations to target. Among the risk factors identified, the metabolic syndrome plays an important role. Thus, in order to understand the mechanisms of evolution of ALD, it is necessary to study in parallel those leading to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).The natural history of ALD is still poorly described, especially for the stages preceding cirrhosis. Mathematical modeling provides a conceptual framework to overcome the ethical issues that would arise from a cohort study of the evolution of ALD.The main objective of this work is to mathematically reconstruct the natural history of ALD and to predict the associated morbidity and mortality. The secondary objectives are to estimate the incidence of this pathology and to identify the at-risk population. For this purpose, we developed a Markov model that simulates the trajectory of cohorts of individuals from the moment they start at-risk alcohol consumption until their death. It integrates the main risk factors described as associated with the progression of ALD in the literature (sex, age, overweight and obesity, amount of alcohol, genetic polymorphism). Unknown parameters of progression are estimated by a back-calculation method.Three steps were necessary to supply and calibrate this model : 1) characterize mortality by decompensated cirrhosis and HCC related to alcohol consumption or metabolic syndrome from data provided by the French National Hospital Discharge database; 2) set up a Markov model on hospitalization data of excessive consumers to estimate the progression of fibrosis; 3) implement a Markov model on survey data from the general French population to estimate the process of entry into at-risk alcohol consumption or the onset of overweight and obesity.In conclusion, this work is the first to characterize the progression of ALD in the general French population. It is based on robust epidemiological data to which new insights are provided. The developed tools could be used to test the impact of public health policies that could be implemented in populations most likely to develop liver damage.

  • Directeur(s) de thèse : Louvet, Alexandre - Deuffic-Burban, Sylvie
  • Président de jury : Mathurin, Philippe
  • Membre(s) de jury : Deuffic-Burban, Sylvie - Mathurin, Philippe - Jacqmin-Gadda, Hélène - Pageaux, Georges-Philippe - Ganne-Carrié, Nathalie
  • Rapporteur(s) : Jacqmin-Gadda, Hélène - Pageaux, Georges-Philippe
  • Laboratoire : Institute for Translational Research in Inflammation - U 1286 / INFINITE (Ex-Liric)
  • École doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

AUTEUR

  • Delacôte, Claire
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