• Langue : Français
• Discipline : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
• Identifiant : 2020LILUS027
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 16/12/2020

Résumé en langue originale

L’obésité est dorénavant considérée comme une maladie par l’OMS et touche l’ensemble du globe. Responsable d’une diminution de l’espérance de vie en raison de l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire et carcinologique, l’obésité a des conséquences métaboliques endocrines avec la survenue du diabète de type 2 et hépatiques avec la stéatopathie métabolique. La stéatopathie métabolique et notamment sa forme sévère, la NASH, provoquent l’accroissement du nombre de cirrhose et du carcinome hépatocellulaire. La prise en charge de la stéatopathie métabolique implique de considérer le traitement de l’obésité. La chirurgie bariatrique apparait aujourd’hui comme le meilleur traitement de l’obésité. Chez le patient atteint de stéatohépatite, la chirurgie bariatrique permet la résolution de la NASH dans près 80% des cas. La disparition du processus inflammatoire initie la diminution de la fibrose. L’importance de la réponse histologie est associée à la perte de poids et à l’amélioration de l’insulinorésistance. Après 5 ans de suivi, il n’y a pas de récidive de la maladie, et la fibrose continue de s’améliorer. A titre d’exemple, la fibrose disparait totalement chez près de 45% des patients atteints de fibrose avancée à baseline. Pour les patients souffrants de carcinome hépatocellulaire et/ou d’insuffisance hepatocellulaire, la greffe apparait comme le traitement de référence. Néanmoins, l’analyse du devenir sur liste d’attente prétransplantation des patients révèle que les patients obèses morbides ont plus de risque de mortalité sur liste, et moins d’accès à la greffe. Cet effet n’est pas dû à une plus faible attribution des greffons, mais à un taux de refus plus important en raison d’incompatibilités morphologiques entre le donneur et le receveur. Idéalement, il faudrait pouvoir proposer des greffons provenant de donneurs obèses à ces receveurs, mais ces premiers sont stéatosiques et plus sensibles à l’ischémie reperfusion. La modulation de l’ischémie reperfusion apparait comme un enjeu majeur pour améliorer l’accès à la greffe, en utilisation des greffons dit marginaux. La protéine NOD1 semble être une cible idéale pour réduire le processus lésions de l’ischémie reperfusion. A l’échelle hépatique, la voie NOD1 influence l’expression des molécules d’adhérences ICAM-1 et VCAM-1 à la surface des cellules endothéliales et des hépatocytes. Les antagonistes NOD1 réduisent ainsi l’expression de ICAM-1 et VCAM-1, l’interaction entre hépatocytes et polynucléaires neutrophiles et ainsi que les aires de nécrose hépatique secondaire à la l’ischémie reperfusion. NOD1 se positionne comme une cible intéressante méritant d’être évaluer sur des foies stéatosiques afin de les protéger du processus lésionnel de l’ischémie reperfusion.

Résumé traduit

Obesity is now considered as a disease by WHO with a Global threat. Responsible for a decrease in life expectancy due to increased cardiovascular and carcinologic mortality, obesity has endocrine metabolic consequences with the onset of type 2 diabetes and hepatic consequences with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD and in particular its severe form, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), cause an increase in the number of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Management of NASH involves considering treatment for obesity. Bariatric surgery is emerging as the best treatment for obesity today. In patients with steatohepatitis, bariatric surgery resolves NASH in nearly 80% of cases. The disappearance of the inflammatory process initiates the decrease in fibrosis. The magnitude of the histological response is associated with weight loss and improvement in insulin resistance. After 5 years of follow-up, there is no recurrence of the disease, and the fibrosis continues to improve. For example, fibrosis resolves completely in nearly 45% of patients with advanced baseline fibrosis. For patients suffering from hepatocellular carcinoma and / or hepatocellular insufficiency, the liver transplantation appears to be the best therapeutic option. Nonetheless, analysis of the pre-transplant waiting list outcome of patients reveals that morbidly obese patients have a higher risk of on-list mortality, and less access to transplantation. This effect is not due to a lower allocation of grafts, but to a higher refusal rate due to morphological incompatibilities between the donor and the recipient. Ideally, it should be possible to offer grafts from obese donors to these recipients, but the formers disclose frequently steatosis and thus more susceptible to ischemia reperfusion. The modulation of ischemia reperfusion appears to be a major issue in improving access to grafts, using so-called marginal grafts. The NOD1 protein appears to be an ideal target for reducing the ischemia reperfusion injury process. At the hepatic level, the NOD1 pathway influences the expression of ICAM-1 and VCAM-1 adhesion molecules on the surface of endothelial cells and hepatocytes. The NOD1 antagonists thus reduce the expression of ICAM-1 and VCAM-1, the interaction between hepatocytes and polymorphonuclear neutrophils and as well as the areas of hepatic necrosis secondary to ischemia reperfusion. NOD1 is positioned as an interesting target deserving to be evaluated on fatty livers in order to protect them from the injury process of ischemia reperfusion.