Titre original :

Le rôle d’une nouvelle forme tronquée de la protéine Tau dans le développement de la maladie d’Alzheimer et son potentiel thérapeutique

Titre traduit :

The role of a new truncated form of Tau protein in the development of Alzheimer's disease and its therapeutic potential

Mots-clés en français :
  • Protéines Tau
  • Maladie d'Alzheimer
  • Troncation

  • Protéine tau
  • Expérimentation animale
  • Alzheimer, Maladie d'
  • Protéines tau
  • Modèles animaux
  • Maladie d'Alzheimer
Mots-clés en anglais :
  • Tau proteins
  • Alzheimer's Disease
  • Truncation

  • Langue : Français
  • Discipline : Neurosciences
  • Identifiant : 2020LILUS021
  • Type de thèse : Doctorat
  • Date de soutenance : 18-12-2020

Résumé en langue originale

La protéine Tau est impliquée dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives regroupées sous le terme de Tauopathies. Dans la maladie d’Alzheimer (MA), la Tauopathie la plus fréquente, Tau est retrouvée sous une forme agrégée dans les neurones. Ces agrégats de Tau constituent la lésion cérébrale caractéristique de la MA, appelée dégénérescence neurofibrillaire (DNF), dont l’évolution spatio-temporelle est corrélée à l’avancée et la gravité des signes cliniques. Les mécanismes qui initient ce processus pathophysiologique ne sont pas encore bien élucidés. Néanmoins, les modifications post-traductionnelles (MPT) de la protéine Tau semblent jouer un rôle important dans l'apparition de ces formes pathologiques. Par ailleurs, ces MPT peuvent représenter des marqueurs de diagnostic précoce et des cibles thérapeutiques de la MA. L’équipe a récemment identifié une nouvelle forme tronquée de la protéine Tau débutant à la méthionine 11 avec une modification qui n’a jamais été décrite pour la protéine Tau : la N-α-acétylation (AcMet11-Tau). De plus, l’équipe a développé un anticorps monoclonal, le 2H2D11, ciblant spécifiquement la forme AcMet11-Tau. Les premières études à partir de cerveaux de patient Alzheimer indiquent que la protéine AcMet11-Tau est présente dans les neurones qui dégénèrent et qu’elle ferait partie des protéines Tau anormales qui marquent la pathologie. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif d’évaluer le rôle de AcMet11-Tau dans le développement de la MA et des dysfonctionnements associés, notamment dans un modèle transgénique mimant le versant Tau de la MA (modèle THY-Tau22). Ces souris THY-Tau22 reproduisent avec l’âge plusieurs aspects de la pathologie Tau associés à une perte de mémoire. Nous avons montré que chez ces souris, la forme AcMet11-Tau apparait précocement, bien avant l’apparition des troubles de mémoire. Un de mes objectifs de thèse a consisté à évaluer une approche de modélisation in vivo, basée sur des injections stéréotaxiques, dans l’hippocampe de souris sauvages et transgéniques THY-Tau, de vecteurs lentiviraux pour exprimer la forme Met11-Tau. Les résultats montrent que cette protéine est bien exprimée sous forme N-α-acétylée, et de manière stable dans l’ensemble de l’hippocampe. AcMet11-Tau est plus particulièrement détectée dans des régions ayant un rôle important dans la plasticité synaptique et la mémoire. De plus, nos résultats préliminaires suggèrent que la forme AcMet11-Tau n’est pas capable de s’agréger toute seule en absence d’autres protéines Tau humaines, et qu’elle se comporterait plutôt comme un agent de nucléation en favorisant l’agrégation de protéines Tau entières. Ainsi, AcMet11-Tau semble être un acteur important du processus pathologique, représentant un bon candidat pour le ciblage thérapeutique. À ce jour, plusieurs stratégies thérapeutiques sont étudiées pour traiter la pathologie Tau parmi lesquelles l’immunothérapie. La seconde partie de ma thèse a pour objectif d’établir la preuve de concept pour le ciblage d’AcMet11-Tau en utilisant une approche d’immunothérapie passive. Dans ces travaux de thèse, nous montrons que l’immunisation précoce des souris THY-Tau22 contre la forme AcMet11-Tau permet de prévenir l'altération de la mémoire de travail mesurée par le test du labyrinthe en Y et améliore l’apprentissage des animaux lors de l’évaluation de la mémoire spatiale de référence par le test de Barnes. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de Tau au niveau de l'hippocampe et à une réduction significative des espèces insolubles de Tau. Nous montrons également que le ciblage d’AcMet11-Tau exerce des effets anti-inflammatoires dans ce modèle de Tauopathie. L’ensemble de ce travail démontre que AcMet11-Tau serait bien instrumentale dans le développement de la pathologie ; et que son ciblage par immunothérapie est une stratégie thérapeutique à prendre en considération.

Résumé traduit

Tau protein is involved in the pathophysiology of more than twenty neurodegenerative diseases referred to as Tauopathies. In Alzheimer’s disease (AD), the most common Tauopathy, Tau is found aggregated in neurons. These pathological aggregates of Tau called neurofibrillary tangles (NFT) are the hallmarks of AD brains. The progression of NFT in AD brain is correlated with cognitive impairment. The mechanisms underlying this pathophysiological process are not well understood yet. Nevertheless, post-translational modifications of Tau protein seem to play an etiopathological role. Furthermore, these post-translational modifications may provide early diagnostic markers and therapeutic targets for AD. Our team has recently identified a new truncated Tau protein starting at methionine 11 and bearing a modification that has never been described for the Tau: N-α-acetylation (AcMet11-Tau). In addition, our team has developed a monoclonal antibody, 2H2D11, which specifically targets the AcMet11-Tau form. The first studies from AD brains indicate that AcMet11-Tau protein is present in degenerating neurons and that it is part of pathological Tau proteins. The present thesis work aims to establish the role of AcMet11-Tau in the development of Tau pathology linked to AD and its associated dysfunctions, using a transgenic model mimicking the Tau side of AD (THY-Tau22 model). These THY-Tau22 mice reproduce with age several aspects of Tau pathology associated with memory loss. We have showed in these mice that AcMet11-Tau form appears early before the onset of memory impairment. One of my thesis objectives was to evaluate an in vivo modeling approach, based on stereotaxic injections of lentiviral vectors, in the hippocampus of wild and THY-Tau transgenic mice, to express the Met11-Tau protein. Our immunohistochemical analyzes show that this protein is stably expressed throughout the hippocampus as an N-α-acetylated form. More particularly, AcMet11-Tau is detected in brain regions having an important role in synaptic plasticity and memory. In addition, our preliminary results suggest that AcMet11-Tau is likely a seeding factor that promotes the aggregation of Tau proteins. Thus, AcMet11-Tau appears to be an important player in the pathological process, representing hence a good candidate for therapeutic targeting. To date, there are several therapeutic strategies aiming to treat Tau pathology, including immunotherapy. The second objective of my thesis aims to establish the proof of concept of a passive immunotherapy approach targeting AcMet11-Tau. We have showed that immunization of THY-Tau22 mice against the truncated AcMet11-Tau form prevents the alteration of working memory in the Y-maze test and improves animal learning during the evaluation of the spatial reference memory by the Barnes maze at the age of 8 months. This beneficial effect is associated with a decrease in abnormal Tau phosphorylation in the hippocampus and a significant reduction in insoluble Tau species. We have also showed that targeting AcMet11-Tau exerts anti-inflammatory effects in this model of Tauopathy. Together, our data demonstrate that the new truncated form AcMet11-Tau plays an instrumental role in Tau pathology development; its targeting by passive immunotherapy is likely a promising therapeutic strategy for AD treatment.

  • Directeur(s) de thèse : Hamdane, Malika
  • Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
  • École doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

AUTEUR

  • Guedjdal, Sarah
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Confidentiel jusqu'au 21/12/2024