Note ABES Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’antagonistes des récepteurs A2A et de ligands duaux ciblant les récepteurs A2A et mGlu5 Design, synthesis and pharmacological evaluation of A2A receptor antagonists and dual ligands targeting A2A and mGlu5 receptors Maladies neurodégénératives Propriétés ADME Quinazolines Benzofuranes Récepteur A2A Récepteur mGlu5 Neurodegenerative diseases ADME properties Quinazolines Benzofuranes A2A receptor MGlu5 receptor Adénosine Maladies neurodégénératives Thérapeutique Benzofurane Récepteur A2A à l'adénosine Dissertation universitaire Maladies neurodégénératives thérapie Dissertation universitaire Quinazolines Dissertation universitaire Benzofuranes Dissertation universitaire Récepteur-5 métabotropique du glutamate Dissertation universitaire Ces cinquante dernières années ont été marquées par la percée des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. À ce jour, il existe uniquement des traitements symptomatiques. De plus, face à cette maladie multifactorielle, il apparaît donc nécessaire d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi elles, le récepteur à l’adénosine A2A (A2AR) a fait l’objet de nombreuses études ces dernières années. En effet, ses antagonistes tels que la caféine ont montré de nombreux effets bénéfiques en permettant d’améliorer les performances cognitives par une diminution des dépôts amyloïdes et de la phosphorylation de la protéine Tau. Bien que plusieurs antagonistes d’A2AR aient atteint les phases cliniques, les efforts actuels sont maintenant dirigés vers le développement de nouveaux antagonistes avec de meilleures propriétés ADME. D’autre part, le récepteur métabotropique au glutamate 5 (mGluR5) et ses modulateurs allostériques négatifs jouent un rôle important dans les conditions physiopathologiques associées à la maladie d’Alzheimer. En effet, il a été montré que bloquer l’activité d’mGluR5 entraîne une diminution de la neurotoxicité et de la synaptoxicité du peptide amyloïde in vitro mais aussi in vivo. Basées sur des études de modélisation moléculaire, nous avons développé deux nouvelles familles d’antagonistes présentant un hétérocycle central quinazolinique et benzofuranique. Par la suite, nous avons mis en place une stratégie de ligands duaux ciblant de manière conjointe les récepteurs A2A et mGlu5. Les relations structure-affinité autour de ces deux hétérocycles nous ont permis d’identifier des composés d’affinité nanomolaire pour le récepteur A2A. Les travaux ont également conduit à l’obtention d’une nouvelle structure co-cristallisée. Parmi les composés développés, certains présentent une affinité micromolaire pour le récepteur mGlu5. The past fifty years have been marked by the breakthrough of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. Unfortunately, only symptomatic treatments are available. Furthermore, facing this multifactorial disease, the search for new and innovative therapeutic targets becomes a major challenge. Among these targets, the adenosine A2A receptor (A2AR) has been the subject of much research in recent years. Indeed, it has been shown that A2AR antagonists such as caffeine improve memory performance as it reduces ?-amyloid deposits and Tau-phosphorylation. Though several A2AR antagonists have reached clinical trials, current research efforts are focused on developing new antagonists with relevant ADME properties. On the other hand, negative allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) also play an important role in the pathological conditions associated with Alzheimer’s disease. It has been found that blocking the activity of mGlu5 reduces the neurotoxicity and synaptoxicity of the amyloid peptide in vitro but also in vivo. Based on a molecular modeling-guided design, we developed new A2AR antagonists with quinazoline and benzofuran as central scaffold and a dual ligands strategy targeting both A2A and mGlu5 receptors. Hit-to-lead optimization has led to nanomolar affinity compounds for A2AR and a new co-crystallized structure. Among them, some hit compounds have been identified with micromolar affinities towards mGluR5. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 7388066 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2020/2020LILUS006.pdf https://theses.hal.science/tel-03229893 https://theses.hal.science/tel-03229893 https://theses.hal.science/tel-03229893 https://theses.fr/2020LILUS006/abes https://theses.hal.science/tel-03229893 https://theses.hal.science/tel-03229893 https://theses.hal.science/tel-03229893 Bolteau Raphae?l 1994-10-21 FR 255449704 https://theses.fr/2020LILUS006 2020LILUS006 https://doi.org/10.70675/a782f445z70b9z4d23z9962zca36544e048d 2020-10-02 Sciences du médicament et des autres produits de santé Université de Lille (2018-2021) 223446556 Doctorat Docteur es non oui Yous Saïd MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 129471208 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Lille Neuroscience et Cognition (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1049721 255451776 ddc:610 Yous Saïd École doctorale Biologie-Santé (Lille) Lille Neurosciences et Cognition (Lille) PDF 7388066