• Langue : Français
• Discipline : Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Identifiant : 2020LILUS004
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 28/09/2020

Résumé en langue originale

L'asthme allergique est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes. Elle se caractérise par le recrutement de cellules inflammatoires incluant les lymphocytes T helper (Th)CD4+ de type 2, producteurs d'interleukine (IL)-4, IL-5 et IL-13, ainsi que les éosinophiles, les mastocytes et les basophiles. La prévalence de l'asthme ne cesse d'augmenter ces dernières décennies et les modifications génétiques ne peuvent être les seules responsables. La pollution atmosphérique, et notamment particulaire, est suspectée de participer à cette tendance à la hausse. Les particules atmosphériques peuvent être classées selon leur diamètre aérodynamique, parmi lesquelles on retrouve les particules ultrafines (< à 100 nm). Ces dernières sont potentiellement plus nocives en raison de leur petite taille qui leur confère la capacité de se déposer profondément dans l'arbre bronchique. Elles sont également capables d'adsorber des molécules telles que les hydrocarbures aromatiques polycycliques. Or, certains de ces hydrocarbures, tels que le benzo(a)pyrène, sont connus pour être nocifs pour la santé et notamment pour l'appareil respiratoire. Nous nous sommes intéressés aux effets d'une exposition aux particules ultrafines liées au benzo(a)pyrène, sur la réponse inflammatoire dans deux modèles expérimentaux d'asthme induits par un allergène. Pour cela, nous avons utilisé un modèle simplifié de particules issues d'un processus industriel, que nous appellerons donc« nanoparticules ».Dans notre premier modèle, une exposition chronique aux nanoparticules de carbone couplées ou non au benzo(a)pyrène, a été réalisée chez des souris C57Bl/6 sensibilisées par voie intranasale à l'allergène Dermatophagoïdes pteronyssinus. Les nanoparticules n'ont eu aucun effet sur le recrutement cellulaire dans le lavage broncho-alvéolaire induit par l'allergène. De manière surprenante, la co-administration des nanoparticules avec l'allergène a diminué l'hyperréactivité bronchique par rapport à l’allergène seul. A l’inverse, au niveau tissulaire, la coexpositionaux nanoparticules couplées au benzo(a)pyrène avec l’allergène induit une forte augmentation de l'expression des cytokines Th2 et du recrutement de cellules inflammatoires dans le tissu pulmonaire par rapport aux souris sensibilisées. De plus, cette co-exposition modifie le type de cellules recrutées par rapport à l'allergène, avec une augmentation du nombre de neutrophiles, de cellules NKT-like, des cellules T CD8+, des monocytes/macrophages Ly6C+ etLy6C-. Ces résultats n'ont pas été retrouvés lors d'une co-exposition de l’allergène avec les nanoparticules non couplées au benzo(a)pyrène.Dans notre deuxième modèle, une exposition aux nanoparticules de carbone, couplées ou non au benzo(a)pyrène, a été réalisée chez des souris C57Bl/6 sensibilisées par voie intranasale avec une faible dose de l'allergène Dermatophagoïdes farinae. Les résultats préliminaires ont montré un effet adjuvant des nanoparticules avec l'allergène sur la production d'immunoglobulines E et sur l'infiltrat inflammatoire dans le lavage broncho-alvéolaire, principalement composé d'éosinophiles. L'expression des cytokines Th2 est également augmentée par la co-administration de l’allergène avec les nanoparticules non couplées au benzo(a)pyrène, mais pas avec celles couplées. La co-exposition aux nanoparticules couplées au benzo(a)pyrène avec l’allergène induit néanmoins l'expression de l'Il-33, une alarmine produite par l'épithélium, également pro-Th2.En conclusion, nos résultats suggèrent que les nanoparticules ont un impact sur l'inflammation chez les souris sensibilisées à l'allergène dans nos deux modèles expérimentaux. Cependant, la dose, la quantité et la nature des allergènes ainsi que des nanoparticules inhalées semblent influencer la réponse induite in vivo.

Résumé traduit

Allergic asthma is a chronic inflammatory disease of the airways. It is characterized by therecruitment of inflammatory cells including CD4+ type 2 helper T-lymphocytes (Th), interleukin(IL)-4, IL-5 and IL-13 producers, eosinophils as well as mast cells and basophils. The prevalenceof asthma has continued to increase in recent decades and genetic changes cannot be solelyresponsible Air pollution, especially particulate matter, is suspected to be part of this rising trend.Atmospheric particles can be classified according to their aerodynamic diameter, includingultrafine particles (< 100 nm). These particles are potentially more harmful because of their smallsize, which gives them the ability to settle deep in the bronchial tree. They are also able to adsorbmolecules such as polycyclic aromatic hydrocarbons. However, some of these hydrocarbons,such as benzo(a)pyrene, are known to be harmful to health and in particular to the respiratorysystem. We investigated the effects of exposure to benzo(a)pyrene-bound ultrafine particles onthe inflammatory response in two experimental models of allergen-induced asthma. For this, weused a simplified model of particles from an industrial process that we call « nanoparticles ».In our first model, chronic exposure to carbon nanoparticles coupled or not to benzo(a)pyrene,was performed in C57Bl/6 mice sensitized intranasally to the allergen Dermatophagoidespteronyssinus. Nanoparticles had no effect on cell recruitment in allergen-inducedbronchoalveolar lavage. Surprisingly, co-administration of nanoparticles with the allergendecreased bronchial hyperreactivity compared to allergen alone. In contrast, we observed aneffect on lung tissue when co-exposed to benzo(a)pyrene-coupled nanoparticles and allergen.Indeed, this co-exposure induced a strong increase in Th2 cytokine expression and cellrecruitment in lung tissue compared to sensitized mice. In addition, this co-exposure modify thetype of cells recruited by the allergen, with an increase in the number of neutrophils, NKT-likecells, CD8+ T cells, Ly6C+ and Ly6C- monocytes/macrophages. These results were not found inco-exposure to nanoparticles not coupled to benzo(a)pyrene.In our second model, exposure to carbon nanoparticles, coupled or not with benzo(a)pyrène, wasperformed in C57Bl/6 mice sensitized intranasally with a low dose of the allergenDermatophagoides farinae. Preliminary results showed an adjuvant effect of nanoparticles withthe allergen on immunoglobulin E production but also on the inflammatory infiltrate in thebroncho-alveolar lavage, mainly composed of eosinophils. The expression of Th2 cytokines isalso increased by the administration of allergen with nanoparticles uncoupled to benzo(a)pyreneand not with benzo(a)pyrene-coupled particles. But, co-exposure of allergen withbenzo(a)pyrene-coupled nanoparticles induces the expression of Il-33, an alarmin produced bythe epithelium, which is also pro-Th2. In conclusion, our results suggest that nanoparticles have an impact on inflammation in allergensensitizedmice in our two experimental models. However, the dose, the amount of allergen andthe nature of the inhaled nanoparticles appear to influence the induced response in vivo.