• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Identifiant : 2019LILUS116
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 11/07/2019

Résumé en langue originale

Les glycannes sont des acteurs essentiels des relations hôtes-pathogènes qui s’établissent lors d’une infection et l’influence de ces composés complexes est loin d’être élucidée. Dans ce projet, ces relations ont été étudiées en se focalisant sur les glycannes provenant de deux organismes pathogènes majeurs pour l’Homme, à savoir Mycobacterium tuberculosis et Candida albicans. D’un côté, Mycobacterium tuberculosis, qui cause la tuberculose humaine, est la première cause de décès dans le monde lié à un seul pathogène et l’émergence de souches multi-résistantes a mis en avant le besoin urgent de nouvelles cibles médicamenteuses. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur la recherche de glycosidases impliquées dans le catabolisme de la paroi mycobactérienne et plus particulièrement de l’arabinogalactane (AG) qui représente un versant très peu documenté de la biologie de la paroi mycobactérienne à l’heure actuelle. Les investigations ont d’abord permis d’identifier une exo-galactofuranohydrolase mais aussi, dans le cadre de cette thèse, une galactose mutarotase impliquée dans le recyclage du galactose de la chaîne galactane de l’AG suite à l’action de la première enzyme. D’un autre côté, Candida albicans a été étudié dans le cadre des candidoses invasives (CI) rencontrées principalement dans les services de réanimation. Cette infection fongique est très préoccupante car les taux de mortalité restent extrêmement élevés due à un diagnostic précoce qui fait cruellement défaut. En effet, l’outil de référence aujourd’hui utilisé pour leur diagnostic est l’hémoculture mais celle-ci n’est positive que dans 50 % des cas. D’autres tests diagnostiques ont été développés en ciblant notamment les composants de la paroi cellulaire de Candida comme les β-D-1,3-glucanes ou encore les mannanes mais ces derniers représentent un coût exorbitant pour les hôpitaux et ils sont très hétérogènes en termes de performance. C’est donc dans ce cadre que nous avons participé à l’élaboration d’un test de diagnostic des CI basé sur l’analyse et la quantification par spectrométrie de masse d’un disaccharide sérique provenant du métabolisme des glycannes de C. albicans. Différentes cohortes locales mais aussi européennes ont été mises en place pour l’étude des performances de ce nouveau test. Un versant plus fondamental a également permis de mettre en avant le tréhalose comme étant le disaccharide retrouvé dans les sérums de patients infectés.

Résumé traduit

The glycans are essential actors of the host-pathogen connections that are established during the infection and the influence of these complex compounds is far from being elucidated. In this project, these interactions were studied by focusing on glycans from two major pathogenic organisms for humans, namely Mycobacterium tuberculosis and Candida albicans. On one side, Mycobacterium tuberculosis, which causes human tuberculosis, is the leading cause of death in the world linked to a single pathogen and the emergence of multi-resistant strains has highlighted the urgent need of new drug targets. In this context, our work focused on the research of glycosidases involved in the catabolism of the mycobacterial cell wall and more particularly of arabinogalactan (AG), which represents a very little documented side of mycobacterial cell wall biology for the moment. The investigations allowed us to identify an exo-galactofuranohydrolase but also, in the context of this thesis, a galactose mutarotase involved in the recycling of galactose from the galactan chain of AG following the action of the first enzyme. On the other hand, Candida albicans has been studied in the context of invasive candidiasis (IC) encountered mainly in intensive care units. This fungal infection is very worrying because mortality rates remain extremely high due to an early diagnosis that is sorely lacking. Indeed, the gold standard used for their diagnosis is the blood culture but it is only positive in 50 % of cases. Other diagnostic tests have been developed by targeting Candida cell wall components such as β-D-1,3 glucans or mannan, but they represent an exorbitant cost for hospitals and are very heterogeneous in term of performance. It is therefore in this context that we participated in the development of an IC diagnostic test based on mass spectrometry analysis and quantification of a serum disaccharide derived from the metabolism of C. albicans glycans. Different local but also European cohorts have been set up to study the performance of this new test. A more fundamental side also highlighted trehalose as the disaccharide found in the sera of infected patients.