• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2019LILUS113
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 15/10/2019

Résumé en langue originale

De nombreuses études épidémiologiques et expérimentales indiquent que la nutrition en période postnatale précoce programme la santé future de l’organisme le rendant plus ou moins susceptible à développer des maladies métaboliques à l’âge adulte telle que l’obésité. En d’autres termes, selon le concept d’origine développement de la santé et des maladies (aussi connu sous l’acronyme DOHaD (Developmental Origin of Health and Disease)), l’organisme en développement pourrait garder la mémoire d’un environnement nutritionnel spécifique. Bien que les mécanismes sous-jacents restent peu connus, cette notion est illustrée chez l’homme par le fait que l’allaitement maternel, vis-à-vis des laits artificiels, est un facteur protecteur contre le développement d’une obésité à l’âge adulte. Cependant, des données récentes indiquent que les vertus protectrices du lait maternel peuvent être modulées par sa composition, soulignant l’importance de mieux caractériser la qualité du lait maternel, ses causes de variations et ses conséquences sur la santé métabolique. Dans ce contexte, les travaux réalisés au cours de cette thèse ont eu pour but : 1) d’étudier les conséquences d’un régime nutritionnel maternel hyperlipidique (HF) chez le rat pendant la lactation sur la programmation d’une obésité chez la descendance; 2) de caractériser l’effet de ce régime et de l’obésité maternelle sur la composition du lait maternel, notamment en hormones métaboliques telles que l’apéline, la leptine, l’adiponectine et l’insuline ; et 3) de tester l’hypothèse du rôle de l’apéline du lait sur l’absorption intestinale du glucose en période postnatale précoce. Nos résultats indiquent qu’un régime HF maternel durant la lactation chez le rat n’induit pas d’obésité maternelle mais modifie la composition du lait en acides gras. En effet, ce régime diminue la composition du lait en acides gras à chaîne moyenne mais augmente les proportions d’acides gras à chaîne longue dans le lait, notamment de type oméga-6. Ce régime programme la descendance mâle à développer une adiposité viscérale épididymale accrue à l’âge adulte. Dans ce tissu, nous avons montré une augmentation de l’expression de l’enzyme SCD1, une enzyme clé du métabolisme des acides gras et leur stockage. Cette surexpression de SCD1 est corrélée à la diminution de la méthylation d’un dinucléotide CpG situé au niveau de son promoteur. Par ailleurs, ce CpG est encadré par un site de liaison à l’ADN du facteur de transcription PPARg, dont la fixation à ce niveau est augmentée. Des expériences complémentaires ont permis de démontrer que cette marque épigénétique (diminution de la méthylation de l’ADN) était déjà présente dès le 12ème jour de vie après la naissance laissant envisager que les acides gras du lait des mères HF puissent être impliqués dans des mécanismes épigénétiques de programmation métabolique. Dans une deuxième partie de nos travaux relatifs aux hormones du lait, nous avons démontré qu’une obésité maternelle chez la femme et un régime HF maternel pendant la lactation chez la ratte modulent le taux de plusieurs hormones métaboliques du lait. La plus affectée étant l’apéline dont le taux est augmenté dans ces deux conditions. Des analyses complémentaires chez le rat nous ont permis de démontrer que cette hormone est produite dans la glande mammaire au niveau des cellules myoépithéliales. Enfin, chez le rat nouveau-né, nous n’avons pas démontré d’effet significatif de l’apéline administrée de manière orale sur l’absorption intestinale de glucose. L’ensemble de nos données expérimentales et cliniques suggèrent que la nutrition et le métabolisme maternels altèrent la composition du lait maternel. Ces modifications pourraient participer à la programmation de diverses pathologies chez la descendance voir à celle d’une obésité par des mécanismes épigénétiques et/ou endocriniens.

Résumé traduit

Epidemiological and experimental studies indicate that nutrition in the early postnatal period can program long term health and disease such as obesity. Indeed, according to the concept of Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD), the developing organism could keep the memory of a specific nutritional environment. Although the underlying mechanisms remain poorly understood, this notion is well illustrated in humans by the fact that breastfeeding, as opposed to artificial infant formula, is a protective factor against later obesity risk. However, recent data indicate that the protective properties of breast milk can be modulated by its composition, emphasizing the importance of better characterizing the quality of breast milk, its causes of variation and its consequences on metabolic health. In this context, the work carried out during this thesis was aimed at: 1) studying the consequences of a maternal hyperlipidic diet (HF) in rats during lactation on the programming of obesity in the offspring ; 2) to characterize the effect of this diet and maternal obesity on the composition of breast milk, including metabolic hormones such as apelin, leptin, adiponectin and insulin; and 3) to test the hypothesis of the role of milk apelin on intestinal absorption of glucose in the early postnatal period. Our results indicate that maternal HF diet during lactation in rats does not induce maternal obesity, but alters drastically the breast milk fatty acid composition. Indeed, this diet reduces the composition of milk to medium chain fatty acids but increases the milk proportions of long chain fatty acids, especially of the omega-6 type. This diet programs male offspring to develop increased visceral epididymal adiposity in adulthood. In this tissue, we have shown an increase in the expression of the enzyme SCD1, a key enzyme of fatty acid metabolism and storage. This overexpression of SCD1 is correlated with the decrease in the DNA methylation of a CpG dinucleotide located in its promoter. Moreover, this CpG is flanked by a DNA binding site of the transcription factor PPARg, whose attachment at this level is increased. Complementary experiments have shown that this epigenetic mark (decreased CpG DNA methylation) was already present from the 12th day of life after birth, suggesting that the milk fatty acids of HF mothers could be involved in epigenetic mechanisms of metabolic programming. In a second part of our work on milk hormones, we have shown that maternal obesity in lactating women and maternal HF during lactation in rats modulate the levels of several metabolic hormones in milk. The most affected being apelin, the rate of which is increased under these two conditions. Additional tests in rats have shown that this hormone is produced in the mammary gland at the level of myoepithelial cells. Finally, in neonatal rats, we did not demonstrate any significant effect of oral apelin administered on intestinal glucose uptake. All of our experimental and clinical data suggest that maternal nutrition and metabolism alter the composition of breast milk. These modifications could participate in the programming of various pathologies in the offspring or to that of an obesity by epigenetic and / or endocrine mechanisms.