• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament et des autres produits de santé
• Identifiant : 2019LILUS056
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/10/2019

Résumé en langue originale

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence, caractérisée par l’agrégation et l’accumulation intraneuronale de protéines Tau associées aux microtubules anormalement modifiées (pathologie Tau) ainsi que par des dépôts amyloïdes extra-neuronaux (pathologie amyloïde). Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la maladie d’Alzheimer. Les traitements disponibles n'offrent que des avantages symptomatiques modestes et à court terme et ne sont de fait plus remboursés par la Sécurité Sociale.Une famille de molécules (MSBD) développée dans notre laboratoire a montré des effets bénéfiques sur les pathologies amyloïde et Tau in vitro et in vivo. Le lead de cette série, l’AZP2006, a terminé avec succès les essais cliniques de phase 1. Cependant, sa cible biologique reste inconnue. Dans une première partie du travail, la finalisation d’un programme basé sur une approche « ligand based » associée à la conception de novo pour découvrir des agents anti-Alzheimer potentiels a été effectuée. Plusieurs pharmacomodulations ont permis de déduire des relations structure-activité et ont conduit à la découverte d’une série d’inhibiteurs indirects de la β-sécrétase favorisant la voie non amyloïdogénique de la protéine précurseur du peptide amyloïde. Dans un deuxième temps, la conception et la synthèse de sonde de photomarquage (PAL) ont été effectuée pour l’élucidation du mode d’action de l’AZP2006. Dans un troisième temps, une étude de modélisation moléculaire a été entreprise pour l’initiation d’un nouveau projet de chimie médicinale basé sur une approche « ligand based ». Un criblage de chimiothèque a été entrepris pour permettre l’identification de potentiels activateurs de la protéine SIRT1 en tant que agents anti-Alzheimer.

Résumé traduit

Alzheimer’s disease (AD), the most frequent form of dementia, is characterized by aggregation and intraneuronal accumulation of abnormally modified microtubule-associated Tau proteins (Tau pathology) along with extra-neuronal amyloid deposits (Amyloid pathology). There is currently no cure for AD and available treatments offer only modest and short-term symptomatic benefits. Current drugs are no longer reimbursed by Social Security.A family of molecules (named MSBD) developed in our lab was shown to act on both amyloid and Tau pathologies in vitro and in vivo. The lead of this series, AZP2006 is currently ending phase 1 clinical trials. However, its biological target remains unknown. In this first part of this work, a program based on a "ligand based" approach associated with de novo design was finalized to discover potential anti-Alzheimer agents. Several pharmacomodulations revealed structure-activity relationship and allowed to discover a series of indirect β-secretase inhibitors that promote non-amyloidogenic processing of the Amyloid Precursor Protein. In second time, the design and synthesis of photoaffinity labelling probes (PAL) was applied toward the elucidation of the mode of action of the AZP2006. Thirdly, a molecular modelling study was undertaken for the initiation of a new medicinal chemistry project based on a "ligand based" approach. Virtual screening of a library was performed to allowed the discovery of potential activators of the SIRT1 protein as anti-Alzheimer agents.