Note ABES The role of GnRH in the age-related cognitive decline in some disorders including Down syndrome Le rôle de la GnRH dans le déclin cognitif lié à l'âge dans certaines maladies dont la trisomie 21 Déclin cognitif Syndrome de Down GnRH Trisomie 21 Down syndrome GnRH Cognitive decline Gonadolibérine Trisomie 21 Odorat Déficience intellectuelle Récepteurs à la gonadolibérine Syndrome de Down Odorat Modèles animaux Déficience intellectuelle Dysfonctionnement cognitif Il est maintenant établi que les neurones à gonadotropin-releasing hormone (GnRH) jouentun rôle majeur dans la régulation d’un réseau neuronal complexe qui contrôle le début de lapuberté et la fertilité, principalement au sein de l’hypothalamus. De plus, il est de plus en plusdécrit que la GnRH serait impliquée dans une multitude de fonctions, autre que celle de lareproduction. Ici, nous montrons que les neurones à GnRH sont essentiels au maintien de lafonction cognitive et à l’olfaction. Une première étude montre la présence d’une dérégulationdans la transcription de micro-ARN (miR) dans un modèle murin de Trisomie 21 ou Syndromede Down (souris Ts65Dn) associée à une perte progressive de l’expression de la GnRH. Cetteperte est concomitante à un déclin cognitif et olfactif. De manière intéressante, ces déficitssont réversibles à la suite d’une surexpression du miR-200, induite par un vecteur viral. Lafonction de la GnRH est, quant à elle, restaurée grâce à une greffe de neurones à GnRH ou àl’administration pulsatile de GnRH. Une deuxième étude démontre que des mutations dans legène codant pour la synthase d’oxyde nitrique neuronale (NOS1) peuvent être un facteur àl’origine de deux troubles génétiques associés à un déficit en GnRH : l’hypogonadismehypogonadotropique congénital et le syndrome de Kallmann. De façon similaire à l’Homme,les souris déficientes en Nos1, ne présentent pas uniquement un retard de puberté et uneinfertilité mais également des déficits cognitifs et olfactifs. En outre, l’inhalation de d’oxidenitrique (NO) au cours de la période infantile est restaure, dans ce modèle, la maturationsexuelle, la cognition et l’olfaction. Dans leur ensemble, les résultats recueillis dans cette thèsede doctorat, montrent que la GnRH joue un rôle critique et inattendu dans le maintien de lafonction cognitive et l’olfaction, offrant ainsi de nouvelles opportunités de stratégiesthérapeutiques contre de nombreux troubles neuro-développementaux et neurodégénératifs. The role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons as the master regulators of acomplex neural network, mainly in the hypothalamus, controlling the onset of puberty andregulation of fertility is well established. Nonetheless, it is becoming apparent that GnRH maybe involved in a variety of non-reproductive functions. Here, we show that GnRH neurons arecritical for maintaining cognitive function and olfaction. A first study demonstrates adysregulated microRNA (miR)-transcription network underlying a progressive loss of GnRHexpression in the Ts65Dn mice, a mouse model of Down syndrome. This GnRH loss isconcomitant with a cognitive and olfactory decline. Intriguingly, these deficits are reversibleby viral-vector-mediated miR-200b overexpression, the restoration of GnRH functionality bygrafting wild-type GnRH neurons, or simply delivering pulsatile GnRH. A second studydemonstrates mutations in the neuronal nitric oxide (NO) synthase (NOS1) gene as a causalfactor of congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome, two geneticdisorders rooted in a GnRH deficiency. Similar to human, Nos1 deficient mice do not only showa delayed puberty onset and infertility, but also cognitive and olfactory impairments.Moreover, the administration of inhaled NO during the late infantile period can restore sexualmaturation, cognition and olfaction in this mouse model. Overall, the results of this Ph.D.thesis provide evidence that GnRH plays an unexpected yet critical role in non-reproductivefunctions such as cognitive function and olfaction and hold novel opportunities for therapeuticstrategies against various neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Electronic Thesis or Dissertation Text Image en PDF 12459091 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2019/2019LILUS053.pdf https://theses.hal.science/tel-03904606 https://theses.hal.science/tel-03904606 https://theses.hal.science/tel-03904606 https://theses.fr/2019LILUS053/abes https://theses.hal.science/tel-03904606 https://theses.hal.science/tel-03904606 https://theses.hal.science/tel-03904606 Leysen Vale?rie 1993-12-03 FR 256969116 https://theses.fr/2019LILUS053 2019LILUS053 https://doi.org/10.70675/c9e244e1zcae8z4c1fz910aza1d31157d37c 2019-12-16 Neurosciences Université de Lille (2018-2021) 223446556 Doctorat Docteur es non oui Prévot Vincent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 076189279 Manfredi-Lozano Maria MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 25696940X Pasquier Florence MADS_PRESIDENT_DU_JURY 03434991X Prévot Vincent MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 076189279 Manfredi-Lozano Maria MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 25696940X Pasquier Florence MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 03434991X Parent Anne-Simone MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 199281521 Dunkel Leo MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 Duittoz Anne MADS_MEMBRE_DU_JURY_6 084005181 Buée Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_7 075014068 Ciofi Philippe MADS_MEMBRE_DU_JURY_8 032220146 Parent Anne-Simone MADS_RAPPORTEUR_1 199281521 Dunkel Leo MADS_RAPPORTEUR_2 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Lille Neuroscience et Cognition (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 255451776 Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 1049721 ddc:610 Prévot Vincent Manfredi-Lozano Maria Pasquier Florence Prévot Vincent Manfredi-Lozano Maria Pasquier Florence Parent Anne-Simone Dunkel Leo Duittoz Anne Buée Luc Ciofi Philippe Parent Anne-Simone Dunkel Leo École doctorale Biologie-Santé (Lille) Lille Neuroscience et Cognition (Lille) Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 PDF 12459091