• Langue : Français
• Discipline : Cancérologie
• Identifiant : 2019LILUS037
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 10/12/2019

Résumé en langue originale

Le développement embryonnaire des membres est un processus complexe dont le mécanisme reste à ce jour imparfaitement connu. Ses anomalies sont des entités très hétérogènes et individuellement rares, mais touchent plus de 1/500 nouveau-nés et une proportion plus élevée de foetus. Elles représentent donc un véritable problème de santé publique, d’où l’importance d’un diagnostic précis. Il peut s’agir d’anomalies uniques ou multiples, isolées ou syndromiques, sporadiques ou familiales. L’étude de larges cohortes de patients porteurs de malformations des membres est un excellent outil qui permet d’identifier des gènes ou éléments régulateurs impliqués dans leur pathologie et par conséquent dans le développement du membre. Dans la majorité des cas, l’événement génétique responsable est une mutation ponctuelle située dans des gènes codant des facteurs de transcription ou dans des régulateurs transcriptionnels. Cependant, des variations du nombre de copies peuvent être également impliquées. Actuellement, de nouvelles technologies d’étude du génome, allant du séquençage haut débit d’un panel de gènes cibles, au séquençage de l’exome complet voire du génome, peuvent permettre d’identifier ces nouvelles cibles. C’est donc grâce à l’apport de ces avancées technologiques que nous avons souhaité étudier le déterminisme moléculaire du développement des membres. Pour ce faire nous avons analysé une très large cohorte de 684 patients, tous porteurs d’une malformation des extrémités, via différents panels de gènes, plus ou moins larges, voire via l’analyse d’exome complet ou d’une CGH pangénomique enrichie. Les résultats de ce travail nous ont permis, d’une part, d’établir un panel de gènes, adapté au laboratoire d’analyse moléculaire, dont l’analyse bioinformatique et le coût sont optimisés, permettant d’identifier les SNVs mais également les CNVs en une seule technique. D’autre part, d’identifier 5 gènes peu ou non décrits en pathologie humaine mais dont le rôle dans le développement des membres semble plus que probable et dont des analyses fonctionnelles, prometteuses, ont débuté pour l’un d’entre eux.

Résumé traduit

Limbs development is a complex process of which mecanism is today only partially known. Embryological development abnormalities of genetic origins are rare entities. Such abnormalities can be unique or multiple, single or syndromic, sporadic or of family origins.The study of large cohorts of patients carrier of limb extremities malformations is an excellent tool that allows an identification of the genes or regulatory elements involved in their pathology and consenquently, in the development of the limb. In most of the cases, the genetic event involved is a point mutation in the genes coding transcriptionnal factor or regulatory sequence. However, variations in the number of copies are also involved.Today, new technologies of genome study, from high through put sequencing of a target genes panel to a whole exome or genome sequencing, can allow an identification of these new targets. It is thank to these technological advances that we decided to study the moleculary determinism of limbs development. To do so, we analyzed a very large cohort of 684 patients, all carriers of a limb malformation, through different genes panels, of different sizes, but also through a whole exome analysis and a pangenomic CGH array.The results of this work allowed us, in the first part, to establish a genes panel, suitable to a molecular analysis laboratory, to the bioinformatic analysis with an optimized cost, and that can identify the SNVs but also the CNVs in only one analysis.On a second part, we managed to identify 5 genes, not yet described in human pathology, which seemed to have a role in limb development. For one of these genes a promising functional analysis has started.