Note ABES Confinement de matériaux thérapeutiques à l'échelle nanométrique : apport du chargement à l'état solide à la compréhension des mécanismes de stabilisation des états physiques confinés et aux applications pharmaceutiques Confinement of therapeutic materials at nanoscale : contribution of solid-state loading to the understanding of stabilization mechanisms of confined physical states for pharmaceutical applications Matériaux moléculaires Matrice de silice mésoporeuse États physiques 530.474 Principes actifs (pharmacologie) Solubilité Stabilité Médicaments -- Biodisponibilité Médicaments-retard Molécules -- Confinement Dynamique moléculaire Transitions de phases Lors du processus d’élaboration d'un médicament, les scientifiques sont confrontés à l’optimisation de la biodisponibilité du principe actif (PA), de la stabilité de son état physique, et de son profil de libération. Les matrices mésoporeuses à bases de silice (MPSs) sont reconnues être des systèmes à libération contrôlée prometteurs dans la mesure où ils permettent la stabilisation de l’état amorphe par confinement des PAs à l’échelle nanométrique, la fonctionnalisation de la surface des canaux permettant de modifier leur profil de libération. Cependant, les méthodes de chargement existantes constituent un verrou technologique important pour une application dans le domaine pharmaceutique, incompatible avec l’utilisation de solvants toxiques (chargement par imprégnation) ou avec des traitements thermiques pouvant dégrader certaines liaisons chimiques (chargement par fusion). Nous avons développé dans le cadre de cette thèse une nouvelle méthode de chargement des PAs dans les MPSs par co-broyage. Les conditions de chargement (temps de broyage, taux de chargement) ont été optimisées sur plusieurs molécules organiques. Cette méthode de chargement a permis d’explorer de nouveaux états physiques confinés (nano-micro cristallins, amorphes) inaccessibles par d’autres méthodes de chargement, ainsi que leur transformation, en utilisant des méthodes spectroscopiques innovantes. Cette méthode de chargement a également permis d’analyser l’influence de plusieurs paramètres (taille de pores, taux de chargement) sur l’état physique confiné et sa stabilité. Le croisement de différents types d’analyses sur plusieurs PAs confinés a permis de décrire la distribution du degré de cristallinité au sein des pores et l’influence de l’effet de surface sur cette répartition plus ou moins homogène des différents types d’organisations moléculaires. Le contrôle du taux de chargement a permis de mettre en évidence une relation étroite entre effets de surface et de taille finie sur la dynamique moléculaire sondée par spectroscopie de relaxation diélectrique. Des premières analyses de libération ont montré l’intérêt de pouvoir sélectionner la nature de l’état physique confiné sur le contrôle du profil de libération. Ces analyses ont permis de corroborer les modèles de distribution de la matière plus ou moins cristallisée au sein des pores. Ce travail constitue une première étape importante dans l’élaboration de systèmes à libération intelligents. During the drug development process, scientists focus on the optimization of bioavailability of the active pharmaceutical ingredient (API), its physical stability and release profile. Mesoporous silica-based matrices (MPSs) are recognized as promising drug delivery systems (DDSs), since APIs can be placed in long-term stable amorphous state by nano confinement. Additionally, modifying the chemical surface of pores directly impact the release profile of APIs. However, the existing loading methods are an important technological obstacle for applications in the pharmaceutical field not compatible with the use of toxic solvents (impregnation loading) or with heat treatments which can degrade certain chemical bonds (melting loading). A new method for loading APIs into MPSs by co-milling was successfully developed in the thesis. The loading conditions (milling time, loading degree) were optimized from analyzes of several organic molecules. Using this loading method made possible to explore new confined physical states (nano-micro crystalline, amorphous), inaccessible by other loading methods, as well as their transformation, using innovative spectroscopic methods. The influence of various parameters (pore size, loading degree) on the confined physical state and its stability was carefully analyzed. By combining various types of investigations performed on several confined APIs, the distribution of the crystallinity degree within pores and the influence of the surface on the molecular organization were described. The controlled loading degree revealed a close relationship between surface and finite size effects on the molecular dynamics probed by dielectric relaxation spectroscopy. First release experiments showed the contribution of the loading method by selecting the nature of the confined physical state to control the release profile. These analyses have confirmed the models describing the distribution of more or less organized matter within the pores. This work is an important first step in the development of intelligent DDSs. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 13727643 text/html https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDSMRE/2019/50376-2019-Malfait.pdf https://theses.fr/2019LILUR051/abes Malfait Benjamin Malfait 1993-09-12 FR 242339476 https://theses.fr/2019LILUR051 2019LILUR051 https://doi.org/10.70675/5ef9e812zf020z4176z8e75z82cb6181bd8d 2019-11-13 Molécules et matière condensée Université de Lille (2018-2021) 223446556 Doctorat Docteur es non oui Hedoux Alain MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 031176119 Correia Teixera Natália MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 223830518 École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 148937330 Unité Matériaux et Transformations (Lille ; 2010-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 161609465 ddc:530 Hedoux Alain Correia Natália École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Villeneuve d'Ascq, Nord) Unité matériaux et transformations (UMET) PDF 13727643