Note ABES Effect of nasopharyngeal carcinoma derived exosomes on the induction of tolerogenic dendritic cells Impact des exosomes tumoraux dérivés de carcinome du nasopharynx dans l’émergence de cellules dendritiques tolérogènes Onco-Immunologie 571.978 Partie nasale du pharynx Cancer Cellules dendritiques Exosomes Lymphocytes T régulateurs Immunothérapie anticancéreuse Infections à virus d'Epstein-Barr Immunosuppression Immunité cellulaire Micro-environnement tumoral Le carcinome du nasopharynx (CNP) est un cancer des voies aérodigestives supérieures qui est associé à une infection par le virus d’Epstein Barr (EBV) dans près de 100% des cas. Le microenvironnement dans le CNP se caractérise par la présence massive de lymphocytes T régulateurs (Treg) et d’exosomes tumoraux (exoCNP) aux propriétés immunosuppressives. Notre équipe a montré que ces exosomes synergisent avec les Treg et contribuent à l’échappement à l’immunosurveillance du CNP. Notre hypothèse est que les exoCNP isolés de la tumeur puissent induire des cellules dendritiques (DC) tolérogènes qui favorisent la tolérance en induisant des Treg. Des premiers résultats dévoilent que les exoCNP favorisent l’émergence de DC semi-matures (smDC). Outre le phénotype, des études fonctionnelles de l’enzyme immunosuppressive indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) ainsi que de la sécrétion de cytokines régulatrices (IL-10 et TGF-?) montrent que les smDC générées mettent en place un microenvironnement immunosuppressif. Des résultats encourageants témoignent de l’activité tolérogène des smDC, capables d’induire des Treg fonctionnels et d’inhiber la prolifération des lymphocytes T effecteurs. Enfin, nous avons également montré que les exoCNP sont à même d’attirer préférentiellement les DC tolérogènes vers le site tumoral par la chimiokine CCL20. Nos résultats prometteurs semblent confirmer que les exoCNP induisent des DC tolérogènes contribuant à l’échappement immunitaire de la tumeur. Notre projet devrait ainsi ouvrir de nouvelles voies d’immunothérapies anti-tumorales ciblant des facteurs impliqués dans l’émergence des Treg et donc de la progression du cancer. Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a cancer of the upper aerodigestive tract that is associated in almost 100% of cases with an infection by the Epstein Barr virus (EBV). The tumour microenvironment is characterized by the overwhelming presence of regulatory T cells (Tregs) and tumour exosomes (NPCexo) that both have immunosuppressive properties. Our team has shown that these exosomes synergize with the Tregs and contribute to the escape of NPC to immune surveillance. Our hypothesis is that NPCexo secreted by the tumour can induce tolerogenic dendritic cells (DCs) that promote tolerance by inducing Tregs. First results reveal that NPCexo favour the emergence of semi-mature DCs (smDC). In addition to the phenotype, functional studies of the immunosuppressive enzyme indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) as well as the secretion of regulatory cytokines (IL-10 and TGF-?) show that the generated smDCs establish an immunosuppressive microenvironment. Encouraging results demonstrate the tolerogenic nature of smDCs, capable of inducing functional Tregs and inhibiting the proliferation of effector T cells. Finally, we have also shown that NPCexo are able to preferentially attract tolerogenic DC to the tumour site in CCL20-dependant manner. Our promising results seem to confirm that NPCexo induce tolerogenic DCs that contribute to the tumour’s immune escape. Our project should open new leads for anti-tumour immunotherapy by targeting factors involved in the emergence of Tregs and thus the progression of cancer. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 45349205 application/pdf https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2018/50376-2018-Renaud.pdf https://theses.fr/2018LILUS112/abes Renaud Sarah Renaud 1992-06-23 FR 236355481 https://theses.fr/2018LILUS112 2018LILUS112 https://doi.org/10.70675/41db8e5ez4572z4453zb3efz2631b3820222 2018-12-17 Biologie cellulaire et moléculaire Université de Lille (2018-2021) 223446556 Doctorat Docteur es non oui Moralès Olivier MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 236355287 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 161595154 ddc:570 Moralès Olivier École doctorale Biologie-Santé (Lille) Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) PDF 45349205