• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament
• Identifiant : 2018LILUS058
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 14/09/2018

Résumé en langue originale

En Europe, la transplantation hépatique fait face à une pénurie d’organes. De plus, ces organes sont menacés par le phénomène d’ischémie-reperfusion (I-R). Récemment, le LIRIC a montré l’implication du récepteur NOD1, un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes, dans ce phénomène. Il a été montré que le récepteur NOD1 est un régulateur intrinsèque de la migration des polynucléaires neutrophiles (PNNs) et de leur capacité de phagocytose. Le récepteur NOD1 régule également l’interaction entre les PNNs et les hépatocytes et par conséquent, la lyse hépatique induite par les PNNs. Il a également été montré que les souris nod1-/- sont protégées des lésions hépatiques dans un modèle d’I-R. Dans ce modèle, les souris traitées avec ALINO73, un inhibiteur de la voie de signalisation de NOD1 décrit dans la littérature, analogue du SB711, sont également protégées des lésions hépatiques. Ainsi, développer des antagonistes NOD1 est une stratégie thérapeutique intéressante pour lutter contre le phénomène d’I-R lors de la transplantation hépatique.Le LIRIC a créé un modèle tridimensionnel virtuel du domaine de reconnaissance du ligand du récepteur NOD1, le domaine LRR. Ce modèle a permis d’identifier une série chimique potentiellement antagoniste du récepteur NOD1, la série des arylimidazoles et plus particulièrement une série de composés purinergiques substitués en positions C8 et N9._x000D_Ces antagonistes NOD1 potentiels ont alors été synthétisés via deux stratégies : une première qui consiste à synthétiser les dérivés purinergiques à partir du 5-aminoimidazole-4-carbonitrile correspondant en deux ou trois étapes ; une seconde, qui consiste à synthétiser ces composés à partir de l’adénine. Au total, cinquante-sept composés finaux ont été synthétisés. Une partie de ces composés a été évaluée in vitro afin de déterminer leur capacité à bloquer la voie de signalisation NFκB induite par NOD1.Ces composés seront également évalués par résonance plasmonique de surface (RPS) et par thermophorèse pour déterminer leur constante d’affinité avec le récepteur NOD1. Enfin, pour les antagonistes NOD1 identifiés, les paramètres ADME-Tox seront déterminés in vitro et les composés seront évalués dans des modèles ex vivo et in vivo pour leur capacité à limiter les lésions d’I-R hépatique.

Résumé traduit

In Europe, liver transplantation is facing a lack of donation and the few available organs are threatened by the ischemia-reperfusion (I-R) phenomenon. Recently, the LIRIC revealed the role of NOD1, a cytoplasmic pattern recognition receptor, in this phenomenon. The NOD1 receptor is an intrinsic central regulator of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) migration and phagocytic capacities. The NOD1 receptor regulates also the interaction between PMNs and hepatocytes and consequently the PMN-induced hepatocyte lysis. It is interesting to note that in an I-R model, nod1-/- mice are protected from hepatic I-R injuries. In this model, mice treated with ALINO73, a NOD1 signaling pathway inhibitor from the literature, analogue of SB711, are also protected from hepatic I-R injuries. These results suggest that the development of NOD1 antagonists is a potential therapeutic solution to minimize hepatic I-R injuries.A 3D virtual model of the NOD1 LRR domain, the recognition domain, was developed in the LIRIC. Using this model and a rational design strategy, a new chemical series as potential NOD1 antagonist was identified, the arylimidazole series and more exactly, a series of C8 and N9 disubstituted purinergic compounds.These potential NOD1 antagonists have been synthesized using two strategies: one by imidazole annulation in one or two steps, another one starting from adenine. A total of fifty-seven final compounds were obtained with moderate to good yields. Part of these compounds was evaluated using an in vitro assay to identify their capacity to block NOD1-mediated NFκB signaling pathway.These synthesized compounds will also be evaluated by surface plasmon resonance (SPR) and thermophoresis to determine their affinity for NOD1. The identified NOD1 antagonists will be evaluated in ex vivo and in vivo models after determining their ADME-Tox properties in vitro.