• Langue : Français
• Discipline : Neurosciences
• Identifiant : 2018LILUS034
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 17/12/2018

Résumé en langue originale

La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative principalement caractérisée par la présence de dépôts amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires composés de protéines tau hyperphosphorylées. Tau est une protéine associée aux microtubules qui possède de nombreux sites de phosphorylation pouvant être phosphorylés par différentes kinases. En plus de la pathologie tau, on observe également dans le cerveau des patients atteints de la MA, une apparition précoce d’altérations métaboliques ainsi qu’une perte synaptique qui est à l’origine du développement des troubles cognitifs. En effet, les synapses sont des connexions neuronales essentielles pour la formation de la mémoire qui nécessitent une importante quantité d’énergie pour maintenir leurs fonctions. Depuis plusieurs années, des études suggèrent que l’AMPK – senseur métabolique essentiel des cellules – pourrait être impliquée dans le développement de la MA. En effet, des travaux réalisés in vitro ont permis de montrer que l’AMPK est une kinase de tau. Par ailleurs, il a été mis en évidence que chez les patients atteints de la MA, l’AMPK est dérégulée dans les neurones en dégénérescence où elle co-localise avec les protéines tau hyperphosphorylées. Enfin, des études menées dans notre équipe ont également permis de mettre en évidence que suite à une activation synaptique, l'AMPK restaure les niveaux d'énergie des neurones laissant ainsi supposer qu'une dérégulation de son activité pourrait avoir un impact néfaste sur le métabolisme neuronal. Au vu de ces données, les objectifs de mon projet de thèse ont donc été de déterminer l'impact d'une dérégulation de l’AMPK neuronale sur la pathologie tau, la perte synaptique et le métabolisme énergétique neuronal dans un modèle de culture primaire de neurones et in vivo chez la souris. La réalisation de ces objectifs nous a permis de démontrer (1) que l'AMPK régule la phosphorylation et la pathologie tau, (2) que la dérégulation de l’AMPK induit une diminution du nombre des synapses ainsi qu'une perte de la fonctionnalité du réseau neuronal, via une voie de signalisation impliquant l’autophagie et (3) que la dérégulation de l’AMPK entraine des perturbations du métabolisme énergétique neuronal. En conclusion, ce travail de thèse a permis d’apporter une meilleure compréhension sur le rôle de la dérégulation de l’AMPK dans le développement des différentes caractéristiques de la MA. Dans l’ensemble, ces données laissent fortement suggérer que l’AMPK pourrait faire le lien entre les dysfonctionnements métaboliques et l’ensemble des altérations qui se mettent en place au cours de la MA.

Résumé traduit

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mainly characterized by the presence of amyloid deposits and neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau proteins. Tau is a microtubule-associated protein that bears many phosphorylation sites which can be phosphorylated by different kinases. Beside tau pathology, AD is also characterized by cerebral metabolic alterations and synaptic loss, the latter being responsible for the development of cognitive disorders. Indeed, synapses are essential for memory formation and require a large amount of energy to maintain their functions. Interestingly, studies have suggested that AMP-activated protein kinase (AMPK) – a crucial intracellular metabolic sensor – could be involved in the development of AD. Indeed, in vitro studies have shown that AMPK is a tau kinase. In addition, AMPK is deregulated in degenerating neurons of AD patients brain where it co-localizes with hyperphosphorylated tau proteins. Additionally, studies carried out in our team showed that upon synaptic activation, AMPK activity is essential to maintain neuronal energy levels thus suggesting that a deregulation of its activity could have harmful impact on neuronal metabolism. On the basis of these data, the objectives of this thesis were to determine the impact of neuronal AMPK deregulation on tau pathology, synaptic loss and neuronal energy metabolism in primary neurons and in vivo in mice. The achievement of these objectives allowed us to demonstrate (1) that AMPK regulated tau phosphorylation and pathology (2) that AMPK deregulation caused a decrease of synapses number as well as a loss of neuronal networks functionality, through a signaling pathway involving autophagy and (3) that AMPK deregulation impacted on neuronal energy metabolism. In conclusion, this thesis has provided a better understanding of the role of AMPK deregulation in the development of different hallmarks of AD. Altogether, these data strongly suggest that AMPK could be the link between neuronal metabolism dysfunctions and the development of the alteration that occur during AD.