Titre original :

Les acides hydroxamiques comme molécules bioactives. Conception, synthèse, propriétés pharmacocinétiques et évaluation biologique

Titre traduit :

Hydroxamic acids as bioactive molecules. Design, Synthesis and Biological Evaluation

Mots-clés en français :
  • Acides hydroxamides
  • Carboxylesterases
  • Arylesterases
  • Métabolisme
  • Affinité ligand-enzyme
  • Formulation
  • Pharmacocinétique
  • Macrocycles

  • Acides hydroxamiques
  • Carboxyl-ester hydrolases
  • Métabolisme
  • Pharmacocinétique
  • Composés macrocycliques
  • Formulation (génie chimique)
  • Acides hydroxamiques
  • Carboxylesterase
  • Métabolisme
  • Insulinase
  • Pharmacocinétique
  • Composés macrocycliques
  • Préparation de médicament
Mots-clés en anglais :
  • Hydroxamic acid
  • Carboxylesterases
  • Metabolism
  • Insulin-degrading enzyme (IDE)
  • Binding ligand-enzyme
  • Formulation
  • Pharmacokinetics
  • Macrocycles

  • Langue : Français
  • Discipline : Sciences du médicament
  • Identifiant : 2017LIL2S021
  • Type de thèse : Doctorat
  • Date de soutenance : 25/09/2017

Résumé en langue originale

Dans le monde biologique la fonction acide hydroxamique est retrouvée dans les champignons, les levures, les bactéries et les plantes comme agent sidérophore. La propriété des acides hydroxamiques de lier les métaux est exploitée en chimie médicinale dans des stratégies d’inhibition de métalloenzymes à zinc. Ainsi, les acides hydroxamiques sont largement étudiés dans différentes aires thérapeutiques telles qu’en infectiologie, parasitologie, oncologie, cardio-métabolique et dans les maladies inflammatoires. La mise sur le marché d’acides hydroxamiques inhibiteurs des HDACs, tels que le vorinostat et le belinostat dans le traitement de lymphomes cutanés à cellules T atteste de leur potentiel en thérapeutique.Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d’acides hydroxamiques dans le but d’explorer d’une part leurs propriétés pharmacocinétiques in vitro et in vivo, et d’autre part de développer certains d’entre-eux comme inhibiteurs de l’insulin-degrading enzyme.Après une introduction générale sur les propriétés biologiques des acides hydroxamiques, nous présentons la première étude extensive des relations structure-stabilité plasmatique de ces molécules, réalisée sur une chimiothèque de 57 produits représentant différents pharmacophores. Nous avons mis en évidence des motifs chimiques favorisant ou bloquant l’hydrolyse des acides hydroxamiques dans plusieurs fluides biologiques. De plus, grâce à des inhibiteurs sélectifs d’estérases nous avons mis en exergue les principales estérases impliquées dans l’hydrolyse plasmatique des acides hydroxamiques : les arylestérases et les carboxylestérases. Ces résultats ont été complétés par une étude de modélisation moléculaire des différents acides hydroxamiques substrats des estérases.En parallèle, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une série d’acides hydroxamiques inhibiteurs de l’insulin-degrading enzyme ont été investiguées via le développement d’une formulation afin d’augmenter l’exposition in vivo au produit et la caractérisation d’interactions ligand-protéine par RMN du fluor. Finalement, nous nous sommes intéressés à la conception et à la synthèse d’acides hydroxamiques macrocycliques. Deux voies synthétiques originales et complémentaires ont été développées. L’une d’entre-elles a permis l’obtention de macrocycles d’une taille comprise entre 24 et 26 chainons.

Résumé traduit

Biologically the hydroxamic acid function is founded in fungus, yeast, bacteria and plant as siderophore agent. This property to bind metals is widely used in medicinal chemistry to develop potent and selective inhibitors of metalloenzymes. Thus, hydroxamic acids are developed in numerous therapeutic areas such as infectiology, parasitology, oncology, cardio-metabolic or inflammatory diseases. The approval of hydroxamic acids inhibitors of HDACs, like vorinostat and belinostat for cutaneous T-cell lymphoma, supports the great therapeutic potential of this kind of molecules.Research exposed in this thesis deals with conception and synthesis of hydroxamic acids to explore on one hand, their in vitro and in vivo pharmacokinetics properties, and on another hand to develop some of them as inhibitors of insulin-degrading enzyme.After a general introduction about the biological properties of hydroxamic acids, we present the first comprehensive structure-plasma stability relationships, using a 57-member library displaying diverse pharmacophores. We have identified the structural motives that favor or block hydrolysis of hydroxamic acids in various biological fluids. Thanks to selective esterase inhibitors, we have evidenced which plasmatic esterases were involved in the hydrolysis of such compounds: arylesterases and carboxylesterases. These results were completed by a molecular modeling study on different hydroxamic acids substrates of these enzymes.Besides, pharmacodynamics and pharmacokinetics properties of hydroxamic acids inhibitors of insulin-degrading enzyme were explored via the development of a 19F NMR ligand-based assay, and the development of a new formulation to enhance the compound’s exposure in vivo. In the last part, we disclose the conception and synthesis of macrocyclic hydroxamic acids. Two new and complementary synthetic pathways were developed. One of them provided macrocyclic hydroxamic acids with size comprising between 24 and 26 atoms.

  • Directeur(s) de thèse : Déprez-Poulain, Rébecca
  • Laboratoire : Médicaments et Molécules pour agir sur les Systèmes Vivants (Lille) - Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants-U 1177
  • École doctorale : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

AUTEUR

  • Hermant, Paul
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Confidentiel jusqu'au 01/01/2024