Note ABES Conséquences de l'hypoxie sur la régulation de la signalisation HGF/SF-MET Consequences of hypoxia on the regulation of HGF/SF-MET signaling Protéines proto-oncongènes c-met Hypoxie Résistance aux médicaments Inhibiteurs de tyrosines kinases Facteurs de croissance des hépatocytes Receptor tyrosine kinase Hypoxia Met Proto-Oncogene Proteins Growth Factor, Hepatocyte Drug Resistance Anoxie Résistance aux médicaments Inhibiteurs des tyrosine kinases Facteur de croissance des hépatocytes Hypoxie cellulaire Dissertations universitaires Protéines proto-oncogènes c-met Dissertations universitaires Résistance aux substances Dissertations universitaires Facteur de croissance des hépatocytes Dissertations universitaires Le récepteur à activité tyrosine kinase MET et son ligand le facteur de croissance des hepatocytes (Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor (HGF/SF)) sont essentiels pour la migration, la morphogenèse et la survie des cellules épithéliales. En plus de son implication et son importance physiologiques, la dérégulation de la signalisation de MET favorise la progression et l’invasion tumorales dans plusieurs types de cancers. Au sein des tumeurs, l’hypoxie est également un phénomène crucial qui induit une réponse adaptative menant à l’invasion, la métastase cancéreuses et la résistance aux traitements.Nous avons démontré que dans des conditions hypoxiques, la phosphorylation de MET induite par sa liaison au ligand, des mutations activatrices ou sa surexpression, est diminuée de manière importante in vitro et in vivo dans des modèles de tumeurs expérimentales chez la souris. Cette baisse de phosphorylation est très rapide et est réversible quand les cellules sont replacées en normoxie. Alors que la phosphorylation de GAB1, principal partenaire de MET, est également diminuée en hypoxie, l’activation des voies de signalisation en aval AKT et ERK n’est pas affectée et reste bien dépendante de l’activité du récepteur et du recrutement de GAB1. De la même façon, l’HGF/SF induit des réponses de motilité, de dispersion, de morphogenèse et de survie similaires en normoxie et en hypoxie. De manière intéressante, le traitement par deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant MET (PHA-665752 et SU11274) est moins efficace en hypoxie pour inhiber les voies de signalisation AKT et ERK ainsi les réponses cellulaires induites par MET. Comme pour la phosphorylation de MET, la résistance à ces ITK est un phénomène réversible. Ainsi, alors que l’hypoxie n’affecte pas les voies de signalisation en aval ni les effets biologiques, elle diminue la sensibilité de MET aux ITK induisant donc une résistance immédiate. L’ensemble de ces données pourrait fournir de nouvelles perspectives dans l’utilisation des thérapies ciblant MET dans les tumeurs solides. The receptor tyrosine kinase MET and its ligand the Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor (HGF/SF) are essential for migration, morphogenesis and survival of epithelial cells. Beside its physiological involvement, deregulation of MET signaling has been shown to promote tumor progression and invasion in many cancers. Inside the tumors, hypoxia is also a crucial phenomenon promoting an adaptive response able to induce invasion, metastasis and resistance to treatment.We show that under hypoxia, MET phosphorylation induced by ligand-stimulation, activating mutation or overexpression, is drastically decreased both in cell culture and in experimental tumors. This decrease in MET phosphorylation occurs within minutes and is reversible when cells are returned to normoxia. While phosphorylation of the proximal signaling adaptor GAB1 is also decreased in hypoxia, activation of the downstream kinases ERK and AKT is not affected, but is still dependent on MET receptor activity. Consistently, several cellular responses induced by HGF/SF, including motility, morphogenesis or survival, are still efficiently induced. Interestingly, treatment with two tyrosine kinase inhibitors targeting MET (PHA-665752 and SU11274) are less efficient to inhibit the downstream kinases ERK and AKT and cellular responses induced by MET in hypoxia compared to normoxia. Similarly to MET phosphorylation, this resistance to TKI is a reversible phenomenon. Therefore, while hypoxia does not affect downstream signaling and cellular responses, it decreases MET sensitivity to TKIs targeting the receptor thus providing an immediate resistance. This may provide new insights in the use of MET targeted therapies in solid tumors. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 8626662 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2015/2015LIL2S047.pdf https://theses.hal.science/tel-01338600 https://theses.hal.science/tel-01338600 https://theses.hal.science/tel-01338600 https://theses.fr/2015LIL2S047/abes https://theses.hal.science/tel-01338600 https://theses.hal.science/tel-01338600 https://theses.hal.science/tel-01338600 Mekki Meriem Sarah 1986-11-15 FR 194055698 https://theses.fr/2015LIL2S047 2015LIL2S047 https://doi.org/10.70675/2c2b2ffez79f1z4cf8z803azfa7a863dac69 2015-12-15 Biologie cellulaire Lille 2 026404389 Doctorat Docteur es non oui Vicogne Jérôme MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 174334370 Bonte Jean-Paul MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 069768420 Lefebvre Tony MADS_PRESIDENT_DU_JURY 112192505 Bonte Jean-Paul MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 069768420 De Sepulveda Paolo MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 Tulasne David MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 092027539 Lamballe Fabienne MADS_RAPPORTEUR_1 095394443 Pagès Gilles MADS_RAPPORTEUR_2 150727232 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 161595154 Institut de biologie de Lille - IBL MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 24511 ddc:610 Vicogne Jérôme Bonte Jean-Paul Lefebvre Tony Bonte Jean-Paul De Sepulveda Paolo Tulasne David Lamballe Fabienne Pagès Gilles École doctorale Biologie-Santé (Lille) Mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées (M3T) Institut de biologie de Lille - IBL PDF 8626662