• Langue : Français
• Discipline : Sciences du médicament
• Identifiant : 2015LIL2S030
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 25/09/2015

Résumé en langue originale

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), dont les deux formes principales sont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, affectent 2,2 millions de personnes en Europe. Elles se caractérisent par l’inflammation de l’ensemble ou d’une partie du tube digestif. Des études récentes ont montré que le système endocannabinoïde, à travers le récepteur CB2 et les endocannabinoïdes, exerce un rôle bénéfique contre l’inflammation de l’intestin. Nos travaux se sont portés sur le développement d’agonistes sélectifs CB2 pour le traitement des MICI.Dans un premier temps, deux séries de molécules ont été conçues et synthétisées autour des hétérocycles oxazoles et isoxazoles. Différents groupements ayant été démontrés comme essentiels à l’activité agoniste CB2 dans des séries antérieures, ont été introduits sur ces hétérocycles. Ces nouvelles molécules ont été évaluées pharmacologiquement.En parallèle, des composés pyrimido[5,4-d]- et pyrido[3,2-d]oxazoles originaux ont été synthétisés à partir du 5-amino-2-phényloxazole-4-carbonitrile. En effet, ce motif présente un système énaminonitrile favorable à la cyclisation. Tout d’abord, la synthèse de ces nouveaux bicycles a été optimisée. Ensuite, les éléments pharmacophoriques essentiels à l’activité agoniste CB2 des molécules ont ensuite été introduits afin de concevoir de nouveaux composés potentiellement agonistes du récepteur CB2 basés sur ces bicycles.

Résumé traduit

Inflammatory bowel diseases (IBD), which two major forms are Crohn’s disease and ulcerative colitis, affect 2.2 million people in Europe. They are characterized by the inflammation of all or part of the digestive tract. Recent studies have shown that the endocannabinoid system has a beneficial role against inflammation of the gut through the CB2 receptor and the endocannabinoids. Our work focuses on the development of selective CB2 agonists for the treatment of IBD.First, two series of compounds were designed and synthesized around oxazole and isoxazole heterocycles. Different groups, known to be essential for CB2 agonist activity in previous series, were introduced on these heterocycles. These new compounds were evaluated for their pharmacological activity.Simultaneously, some original pyrimido[5,4-d]- and pyrido[3,2-d]oxazole compounds were synthesized starting from 5-amino-2-phenyloxazole-4-carbonitrile. Indeed, this pattern possesses an enaminonitrile system favorable to cyclisation. Firstly, the synthesis of these new bicycles was optimized. Then, pharmacophoric groups essential for the agonist CB2 activity were introduced to design new potential CB2 receptor agonists based on these bicycles.